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Tosi, Anna (2017) Identification of a HLA-A*0201-restricted immunogenic epitope from the universal tumor antigen DEPDC1. [Tesi di dottorato]

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Abstract (inglese)

The identification of universal tumor-specific antigens (TSA) shared between multiple patients and/or multiple tumors is of great importance to overcome the practical limitations of personalized cancer immunotherapy. Recent studies support the involvement of DEPDC1 in many aspects of cancer traits, such as cell proliferation, anti-apoptosis and cell invasion, suggesting that it may play key roles in the oncogenic process. In this study, we report that DEPDC1 expression is up-regulated in several types of human tumors, and closely linked to a poorer prognosis; therefore, it might be regarded as a novel universal oncoantigen potentially suitable for targeting many different cancers. In this regard, we report the identification of an immunogenic DEPDC1-derived epitope restricted for the HLA-A*0201 molecule, which is able to induce cytotoxic T lymphocytes (CTL) exerting a strong and specific functional response in vitro in response not only to peptide-loaded cells but also to triple negative breast cancer (TNBC) cells endogenously expressing the DEPDC1 protein. Such CTL are also therapeutically active against human TNBC xenografts in vivo upon adoptive transfer in immunodeficient mice. Overall, these data provide evidences that this DEPDC1-derived antigenic epitope can be exploited as a new tool for the development of immunotherapeutic strategies for HLA-A*0201 patients with TNBC, and potentially many other cancers. Moreover, we plan to employ an approach of multiplexing digital pathology to study the intimate relationships that adoptively transferred lymphocytes can establish with TNBC cells in tumor-bearing mice, as further advances in immunotherapy approaches require a detailed understanding of cell dynamics within the tumor microenvironment. The benefits of multispectral immunohistochemistry, combined with the development of software for quantitation, are making this methodology an increasingly powerful tool in the analysis and characterization of tissue and cellular processes, supporting diagnostic potential in order to improve therapies.

Abstract (italiano)

L’identificazione di antigeni tumore-specifici universali condivisi tra più pazienti e/o tra più tumori diversi, è di grande importanza per superare le limitazioni pratiche dell’immunoterapia oncologica personalizzata. Il coinvolgimento di DEPDC1 in molti aspetti del processo tumorale, come, ad esempio, nella proliferazione cellulare, nell’anti-apoptosi e nell’invasione cellulare, è stato supportato da lavori pubblicati di recente, suggerendo che tale proteina possa svolgere ruoli chiave nel processo oncogeno. In questo studio riportiamo che l’espressione di DEPDC1 è sovra-regolata in molti tipi di tumori umani, e strettamente collegata ad una prognosi avversa; per questo motivo DEPDC1 può essere considerato come un nuovo antigene tumorale universale potenzialmente adatto per il targeting di molti tumori diversi. A questo proposito, riportiamo l’identificazione di un epitopo immunogenico derivato da DEPDC1 ristretto per la molecola HLA-A*0201, capace di indurre linfociti T citotossici (CTL) esercitanti una forte e specifica risposta funzionale in vitro, in risposta non solo a cellule caricate con il peptide ma anche in risposta a cellule di tumore al seno triplo negativo (TNBC) che esprimono in modo endogeno la proteina DEPDC1. Tali CTL sono anche attivi in modo terapeutico in vivo, in seguito al loro trasferimento adottivo in topi immunodeficienti, nei confronti di xenotrapianti di cellule di TNBC umane. Complessivamente, questi dati forniscono evidenze a supporto dell’uso di questo epitopo antigenico derivante da DEPDC1 come un nuovo strumento per lo sviluppo di strategie immunoterapeutiche per pazienti HLA-A*0201 con TNBC, e potenzialmente con molti altri tipi di tumore. Inoltre, poiché ulteriori miglioramenti negli approcci di immunoterapia necessitano di una comprensione dettagliata delle dinamiche cellulari all’interno del microambiente tumorale, programmiamo di usare un approccio di multiplexing digital pathology per studiare le strette relazioni che i linfociti adottivamente trasferiti possono stabilire con le cellule di TNBC in topi portanti il tumore. I benefici dell’immunoistochimica multispettrale, combinati con lo sviluppo di software per la quantificazione, stanno rendendo questa metodologia un strumento sempre più potente nell’analisi a nella caratterizzazione di processi tessutali e cellulari, supportando il potenziale diagnostico con lo scopo di migliorare le terapie.

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Tipo di EPrint:Tesi di dottorato
Relatore:Rosato, Antonio
Dottorato (corsi e scuole):Ciclo 29 > Corsi 29 > ONCOLOGIA E ONCOLOGIA CHIRURGICA
Data di deposito della tesi:31 Gennaio 2017
Anno di Pubblicazione:Gennaio 2017
Parole chiave (italiano / inglese):DEPDC1, tumor antigen, cytotoxic T lymphocytes, adoptive cell therapy, triple negative breast cancer
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 06 - Scienze mediche > MED/06 Oncologia medica
Struttura di riferimento:Dipartimenti > Dipartimento di Scienze Chirurgiche Oncologiche e Gastroenterologiche
Codice ID:10249
Depositato il:02 Nov 2017 16:14
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