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Requie, Linda Maria (2018) Astrocyte modulation of synaptic transmission in the reward circuitry of the Ventral Tegmental Area. [Ph.D. thesis]

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Abstract (english)

Abstract (inglese)
The mesocorticolimbic dopaminergic (DA) system originating from the Ventral Tegmental Area (VTA) plays a prominent role in the cognitive processing of aversion, motivation, pleasure and reward, including the development of addiction. A central aspect for the function of the brain reward system is the switch in the pattern of action potential discharges of VTA DA neurons from a tonic, low firing frequency to a phasic, high frequency bursts which cause both an increased DA release in the VTA projecting structures and a local release of endocannabinoids (eCBs). Glutamatergic signalling to the VTA plays a central role in this transition from tonic to phasic-burst firing pattern and long-term changes of this signaling pathway can profoundly alter the output of DA neurons. Over the last years, astrocytes emerged as important regulatory elements of synaptic transmission in different brain circuits. They respond to neurotransmitters with Ca2+ elevations through a mechanism that involves the production of inositol-1,4,5-trisphosphate (IP3) and the release of Ca2+ from IP3-sensitive intracellular Ca2+ stores. In turn, these Ca2+ elevations in astrocytes evoke the release of gliotransmitters that modulates synaptic transmission. Whether a similar mechanism operates in VTA networks remains unexplored. In my thesis, by combining patch-clamp recording techniques and Ca2+ imaging experiments in horizontal VTA slices of both juvenile (P14-17) and young adult (P30-70) mice, we investigated whether astrocytes contribute to the modulation of excitatory synaptic transmission in the reward VTA circuitry. The results described in the present thesis demonstrate that astrocyte signaling contributes to long-term plastic changes of glutamatergic transmission in VTA circuitry. Our study opens a new perspective for the understanding of the cellular and molecular mechanisms that control the brain reward system.

Abstract (italian)

Abstract (italiano)
L’ Area Tegmentale ventrale (VTA) è una piccola regione cerebrale, da cui ha origine il sistema mesolimbico-corticale che gioca un ruolo fondamentale in importanti processi cognitivi quali il piacere, la motivazione e la ricompensa. I neuroni dopaminergici, che rappresentano la popolazione cellulare maggiormente rappresentata in VTA, possiedono peculiari caratteristiche elettrofisiologiche. Essi, infatti possiedono un’ attività tonica a livello basale che puo' improvvisamente tradursi in una di tipo fasico, o a burst, al presentarsi di situazioni comportamentali salienti, quali ad esempio, l’ottenimento di una ricompensa inaspettata e gratificante. Una delle conseguenze di tale cambio di attività nei neuroni dopaminergici è un maggiore rilascio di dopamina a livello delle strutture bersaglio e il rilascio di endocannabinoidi a livello locale. Gli inputs glutammatergici alla VTA giocano un ruolo fondamentale nel cambio di attività di questi neuroni. La plasticità della trasmissione glutammatergica è dunque importante nel determinare l’output dei neuroni dopaminergici stessi. Negli ultimi anni gli astrociti si sono rivelati essere importanti elementi regolatori in diverse funzioni cerebrali. Essi infatti rispondono ai neurotrasmettitori rilasciati dai neuroni con aumenti intracellulari dello ione Ca2+, attraverso meccanismi che coinvolgono la produzione di inositolo-1,4,5-trisphosphate (IP3) e rilascio di Ca2+ dagli stores intracellulari. Gli aumenti del Ca2+ degli astrociti regolano, a loro volta, il rilascio di gliotrasmettitori che possono modulare la trasmissione sinaptica. Tuttavia, non è noto se tali meccanismi siano operativi anche nella VTA. L’obbiettivo della mia tesi è quello di studiare una possibile modulazione della trasmissione sinaptica nella VTA da parte degli astrociti. Per caratterizzare questa interazione ho accoppiato registrazioni elettrofisiologiche a studi di imaging del Ca2+ in fettine di VTA ottenute da animali giovani (P14-17) e da animali adulti (P30-70). I risultati ottenuti nella presente tesi suggeriscono che gli astrociti contribuiscono alla modifica a lungo termine della trasmissione sinaptica glutammatergica nel circuito della VTA. Tali risultati aprono nuove prospettive nella comprensione dei meccanismi modulatori presenti nei circuiti della ricompensa.

EPrint type:Ph.D. thesis
Tutor:Carmignoto, Piergiorgio
Supervisor:Gòmez-Gonzalo, Marta
Ph.D. course:Ciclo 30 > Corsi 30 > SCIENZE BIOMEDICHE SPERIMENTALI
Data di deposito della tesi:14 January 2018
Anno di Pubblicazione:13 February 2018
Key Words:Astrocytes, Ventral Tegmental Area, Synaptic transmission, Reward, patch clamp recording, Ca2+ imaging
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 05 - Scienze biologiche > BIO/09 Fisiologia
Struttura di riferimento:Dipartimenti > Dipartimento di Scienze Biomediche
Codice ID:10775
Depositato il:15 Nov 2018 12:29
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