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Zampieri, Guido (2018) Prioritisation of candidate disease genes via multi-omics data integration. [Ph.D. thesis]

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Abstract (english)

The uncovering of genes linked to human diseases is a pressing challenge in molecular biology, towards the full achievement of precision medicine. Next-generation technologies provide an unprecedented amount of biological information, but at the same time they unveil enormous numbers of candidate disease genes and pose novel challenges at multiple analytical levels. Multi-omics data integration is currently the principal strategy to prioritise candidate disease genes. In particular, kernel-based methods are a powerful resource for the integration of biological knowledge, but their use is often precluded by their limited scalability.

In this thesis, we propose a novel scalable kernel-based method for gene prioritisation which implements a novel multiple kernel learning approach, based on a semi-supervised perspective and on the optimisation of the margin distribution in binary problems. Our method is optimised to cope with strongly unbalanced settings where known disease genes are few and large scale predictions are required. Importantly, it is able to efficiently deal both with a large amount of candidate genes and with an arbitrary number of data sources. Through the simulation of real case studies, we show that our method outperforms a wide range of state-of-the-art methods and has enhanced scalability compared to existing kernel-based approaches for genomic data.

We apply the proposed method to investigate the potential role for disease gene prediction of metabolic rearrangements caused by genetic perturbations. To this end, we use constraint-based modelling of metabolism to generate gene-specific information at a genome scale, which is mined via machine learning. Moreover, we compare constraint-based modelling and our kernel-based method as alternative integration strategies for omics data such as transcriptional profiles. Experimental assessments across various cancers demonstrate that information on metabolic rewiring reconstructed in silico can be valuable to prioritise associated genes, although accuracy strongly depends on the cancer type. Despite these fluctuations, predictions achieved starting from metabolic modelling are largely complementary to those from gene expression or pathway annotations, highlighting the potential of this approach to identify novel genes involved in cancer.

Abstract (italian)

La scoperta dei geni legati alle malattie nell'uomo è una sfida pressante in biologia molecolare, in vista del pieno raggiungimento della medicina di precisione. Le tecnologie di nuova generazione forniscono una quantità di informazioni biologiche senza precedenti, ma allo stesso tempo rivelano numeri enormi di geni malattia candidati e pongono nuove sfide a molteplici livelli di analisi. L'integrazione di dati multi-omici è attualmente la strategia principale per prioritizzare geni malattia candidati. In particolare, i metodi basati su kernel sono una potente risorsa per l'integrazione della conoscenza biologica, tuttavia il loro utilizzo è spesso precluso dalla loro limitata scalabilità.

In questa tesi, proponiamo un nuovo metodo kernel scalabile per la prioritizzazione di geni, che applica un nuovo approccio di multiple kernel learning basato su una prospettiva semi-supervisionata e sull'ottimizzazione della distribuzione dei margini in problemi binari. Il nostro metodo è ottimizzato per fare fronte a condizioni fortemente sbilanciate in cui si disponga di pochi geni malattia noti e siano richieste predizioni su larga scala. Significativamente, è capace di gestire sia un gran numero di candidati sia un numero arbitrario di sorgenti di informazione. Attraverso la simulazione di casi studio reali, mostriamo che il nostro metodo supera in prestazioni un'ampia gamma di metodi allo stato dell'arte ed è dotato di migliore scalabilità rispetto a metodi kernel esistenti per dati genomici.

Applichiamo il metodo proposto per studiare il potenziale ruolo per la predizione di geni malattia dei riarrangiamenti metabolici causati da perturbazioni genetiche. A questo scopo, utilizziamo modelli del metabolismo basati su vincoli per generare informazione sui geni a scala genomica, che viene analizzata tramite apprendimento automatico. Inoltre, compariamo modelli basati su vincoli ed il nostro metodo basato su kernel come strategie di integrazione alternative per dati omici come profili trascrizionali. Valutazioni sperimentali su vari cancri dimostrano come i riarrangiamenti metabolici ricostruiti in silico possano essere utili per prioritizzare i geni associati, nonostante l'accuratezza dipenda fortemente dalla tipologia di cancro. Malgrado queste fluttuazioni, le predizioni basate su modelli metabolici sono largamente complentari a quelle basate su espressione genica o annotazioni di pathway, evidenziando il potenziale di questo approccio per identificare nuovi geni implicati nel cancro.

EPrint type:Ph.D. thesis
Tutor:Tomanin, Rosella
Supervisor:Valle, Giorgio
Ph.D. course:Ciclo 30 > Corsi 30 > BIOSCIENZE
Data di deposito della tesi:15 January 2018
Anno di Pubblicazione:15 January 2018
Key Words:gene prioritization; omics data; multiple kernel learning; constraint-based modeling
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 05 - Scienze biologiche > BIO/11 Biologia molecolare
Struttura di riferimento:Dipartimenti > Dipartimento di Biologia
Codice ID:10797
Depositato il:25 Oct 2018 15:43
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