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Gonzalez, Paola (2017) Chronic Myeloid Leukemia: from Therapy Monitoring to Personalized Medicine. Assessment of Industrial Process. [Ph.D. thesis]

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Abstract (english)

Introduction: Chronic myeloid leukemia (CML) is a white blood cells cancer, which is characterized by a BCR-ABL fusion gene. The disease it is caused by a reciprocal translocation between chromosome 9 and 22, t(9; 22)(q34; 11) commonly known as the Philadelphia chromosome (Ph), resulting in an abnormally BCR-ABL tyrosine kinase, which is responsible for the pathogenesis of CML. The high efficacy of the tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in the treatment of CML has caused the need for sensitive methods to monitor the course of therapy. Quantification of BCR-ABL transcripts with qRT-PCR Real-Time has demonstrated to be the most accurate method available. Following the European LeukemiaNet recommendations, the lack of initial response can be detected only after 3-6 months from the diagnosis. The ability to understand how patients respond to the different TKIs available as first-line treatment at the moment of diagnosis would help clinicians to prescribe more patient-tailored therapy, decreasing the onset of future drug resistance and decreasing treatment cost.

Materials and Methods: We have developed and validated two devices (RQ-BCR-ABL p210 One-Step and RQ-BCR- ABL p190 One-Step) for monitoring therapy of CML. The RQ-BCR-ABL p210 One-Step kit has undergone a further external validation in three reference laboratories, belonging to LabNet network.?For what concern the prevision of therapy’s response the University of Verona has developed LeukoPredict, an in-vitro device to screen the inhibitory potential of several BCR- ABL-targeting drugs and to obtain the percentage of inhibition compared to the same non- treated samples. We took part to this project in the framework of industrial planning, performing a Freedom to Operate analysis and a Cost-Effectiveness analysis.

Results: Both kits based in qRT-PCR Real-Time One-Step have showed high reproducibility and high sensitivity in quantification of BCR-ABL transcripts, proving to be suitable for CE-IVD mark. Moreover, RQ-BCR-ABL p210 One-Step kit has been verified by the LabNet network as a suitable device for the monitoring of CML, improving the reproducibility regarding the current system used in routine.?The Freedom to Operate analysis of LeukoPredict has found some close prior patents documents, but none could hinder entry into the market. The Cost-Effectiveness analysis has demonstrated that LeukoPredict is either cost saving or very cost-effective, depending on the scenario analyzed, generating significant savings for health systems.

Conclusions: This project is able to connect actual principal issues in CML. On one side we have developed and validated two devices that completely satisfy actual request of therapeutic monitoring in pharmaceutical market making a complete panel to track CML. The develop of devices as LeukoPredict helps to decrease the risk of disease’s progression to more aggressive phase, personalizing the therapy and obtaining the maximum effectiveness of therapeutical choices. This can help physicians in an evidence based decisional therapeutic process, avoiding potential conflict of interest and giving a rational explanation to other kind of treatment when the risk of failure is too high. Finally, it has been considered as a technology that can be affordable and that could contain the cost of healthcare.

Abstract (italian)

Introduzione: La Leucemia Mieloide Cronica (LMC) è un disordine mieloproliferativo delle cellule staminali pluripotenti caratterizzato per la presenza del gene di fusione BCR-ABL. Questo disturbo è causato da una traslocazione reciproca di materiale genetico tra il cromosoma 9 e 22 t(9; 22)(q34; 11) comunemente riconosciuta come cromosoma Philadelphia (Ph), che porta alla formazione di una proteina tirosinchinasica con un’attività alterata, causante della patogenesi della LMC. L’elevata efficacia degli inibitori della tirosinchinasa (TKIs) nel trattamento della LMC ha originato la necessità di metodi molto sensibili per monitorare il corso terapeutico. La quantificazione dei trascritti BCR-ABL con qRT-PCR Real Time si è dimostrato il metodo disponibile più accurato al giorno di oggi. Secondo le raccomandazioni degli esperti appartenenti alla European LeukemiaNet, la mancanza di risposta iniziale può essere rilevata solo dopo 3-6 mesi dal momento della diagnosi. La capacità di comprendere come i pazienti rispondono ai diversi TKIs disponibili nel momento della diagnosi aiuterebbe ai medici a prescrivere la terapia di prima linea più conveniente in ogni caso, riducendo l’insorgere di una futura resistenza ai farmaci e riducendo così i costi del trattamento.
Materiali e Metodi: Abbiamo sviluppato e validato due dispositivi (RQ-BCR-ABL p210 One-Step e RQ-BCR- ABL p190 One-Step) per il monitoraggio terapeutico della LMC. Il kit RQ-BCR-ABL p210 One-Step ha subito un’ulteriore validazione esterna in tre diversi centri di riferimento per la LMC appartenenti alla rete italiana LabNet. Per quanto riguarda alla previsione della risposta terapeutica, l’Università degli Studi di Verona ha sviluppato LeukoPredict, un dispositivo in-vitro per individuare il potenziale inibitorio di diversi farmaci che hanno BCR-ABL come bersaglio, ottenendo il percentile d’inibizione rispetto agli stessi campioni non trattati. Abbiamo partecipato a questo progetto nell’ambito della pianificazione industriale, eseguendo un’analisi Freedom to Operate e un’analisi costo-efficacia sul prodotto.
Risultati: Entrambi I kit basati sulla tecnologia qRT-PCR Real-Time One-Step hanno mostrato una elevata riproducibilità e un’alta sensibilità nella quantificazione dei trascritti BCR-ABL, dimostrando di essere adatti alla marcatura CE-IVD. Inoltre, il kit RQ-BCR-ABL p210 One-Step è stato certificato dalla rete LabNet come un dispositivo adatto per il monitoraggio della LMC, migliorando notevolmente la riproducibilità dei sistemi attuali utilizzati nella routine.
L’analisi Freedom to Operate di LeukoPredict ha rilevato alcuni brevetti relazionati con la tecnologia presente nel dispositivo, ma nessuno potrebbe ostacolare la sua uscita nel mercato in questo momento. L’analisi costo-efficacia ha dimostrato che LeukoPredict ha un costo ridotto ed è molto conveniente a livello economico secondo lo scenario analizzato, generando rilevanti risparmi per i sistemi sanitari.
Conclusioni: Questo progetto è in grado di collegare le problematiche attuali della LMC. Da un lato abbiamo sviluppato e validato due dispositivi che soddisfano completamente le richieste del mercato farmaceutico per il monitoraggio terapeutico, proporzionando un panello completo per la gestione della LMC. Lo sviluppo di dispositivi come LeukoPredict aiuta a diminuire il rischio di progressione della malattia verso fasi più aggressive, personalizzando la terapia e ottenendo la massima efficacia delle diverse scelte terapeutiche. Ciò aiuterebbe ai medici nella decisione della miglior terapia basandosi sull’evidenza, evitando potenziali conflitti d’interesse e fornendo una spiegazione razionale ad altri tipi di trattamento quando il rischio di fallimento terapeutico è troppo alto. Infine, la sua tecnologia è stata definita come molto conveniente potendo contribuire a contenere il costo dell’assistenza sanitaria.

Statistiche Download
EPrint type:Ph.D. thesis
Tutor:Giusti, Pietro
Supervisor:Paladin, Dino
Ph.D. course:Ciclo 30 > Corsi 30 > SCIENZE FARMACOLOGICHE
Data di deposito della tesi:15 January 2018
Anno di Pubblicazione:15 January 2017
Key Words:Leucemia Mieloide Cronica Monitoraggio Terapia Personalizzata / Chronic Myeloid Leukemia Monitoring Personalized Medicine
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 05 - Scienze biologiche > BIO/14 Farmacologia
Struttura di riferimento:Dipartimenti > Dipartimento di Scienze del Farmaco
Codice ID:10942
Depositato il:26 Oct 2018 08:50
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Bibliografia

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Bartram CR, de Klein A, Hagemeijer A, et al. Translocation of c-abl oncogene correlates with the presence of a philadelphia chromosome in chronic myelocytic leukaemia. Nature. 1983;306(5940):277-280. Cerca con Google

Mller MC, Cross N, Erben P, et al. Harmonization of molecular monitoring of CML therapy in europe. Leukemia. 2009;23(11):1957. Cerca con Google

Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872-884. Cerca con Google

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