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Citron, Anna (2018) Role of YAP/TAZ downstream of common oncogenic drivers. [Ph.D. thesis]

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Abstract (italian or english)

YAP and TAZ are transcriptional coactivators that play a central role in cancer initiation and growth. Despite being widespread activated in a number of human malignancies, YAP/TAZ aberrant triggering is rarely due to genetic alteration, but it is likely occurring as a consequence of mis-regulation of the complex network of signaling pathways that converge on these factors. We thus asked if recurrent oncogenic lesions, that are considered as tumorigenic drivers, might work though YAP/TAZ to induce cell transformation. We found that YAP/TAZ are not only activated upon oncogenic stimulation, but are required for the onset of malignant phenotypes induced by oncogenes in carcinogenesis models both in vitro and in vivo. Interestingly, we also found that the physical composition of the extracellular environment is crucial to allow oncogenes to foster tumor initiation and progression, by sustaining YAP/TAZ activity. Indeed, cells that are not able to properly organize F-actin cytoskeleton are refractory to oncogene-induced transformation. The finding that YAP/TAZ are the molecular nexus on which different tumorigenic drivers converge, and that oncogenes mediated transformation requires proficient transduction of mechanical signals to YAP/TAZ, might have relevant implications for the identification of a common molecular target to inhibit tumor onset.

Abstract (a different language)

YAP e TAZ sono due co-fattori trascrizionali che rivestono un ruolo centrale nell’insorgenza e nella crescita del tumore. Nonostante siano ampiamente iper-attivati in diversi tipi di neoplasie, l’attivazione patologica di YAP/TAZ è raramente attribuibile a mutazioni genetiche, ma è più probabilmente dovuta ad alterazioni nel complesso network di cascate del segnale che partecipano alla regolazione di questi fattori. Ci siamo quindi chiesti se alterazioni genetiche che sono frequentemente riscontrate in cellule tumorali, e che sono per questo considerate iniziatori dei processi di tumorigenesi, possano sfruttare l’attivazione di YAP/TAZ. Abbiamo scoperto che YAP/TAZ non solo sono attivati a valle di diversi oncogeni, ma che sono necessari per l’insorgenza di fenotipi aberranti dovuta all’attivazione di oncogeni in modelli di carcinogenesi sia in vitro che in vivo. Abbiamo inoltre scoperto che la composizione fisica dell’ambiente extra-cellulare è rilevante per permettere agli oncogeni di promuovere l’insorgenza e la crescita tumorale, perché partecipa a sostenere l’attivazione di YAP/TAZ. Cellule che non sono in grado di ri-strutturare efficientemente il citoscheletro sono infatti più refrattarie al processo di trasformazione. L’identificazione di YAP/TAZ come fattori centrali su cui converge l’attività di diversi oncogeni, e la scoperta che la trasformazione cellulare indotta da questi richiede un’efficace trasduzione di segnali meccanici per attivare YAP/TAZ, possono avere importanti implicazioni per lo studio di nuovi target molecolari comuni, che possano essere sfruttati per inibire la crescita di diversi tipi di neoplasie.

EPrint type:Ph.D. thesis
Tutor:Piccolo, Stefano
Ph.D. course:Ciclo 31 > Corsi 31 > MEDICINA MOLECOLARE
Data di deposito della tesi:28 November 2018
Anno di Pubblicazione:28 November 2018
Key Words:YAP TAZ Transcription Factors Oncogenes Cancer
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 05 - Scienze biologiche > BIO/11 Biologia molecolare
Struttura di riferimento:Centri > Centro Interdipartimentale di servizi A. Vallisneri
Dipartimenti > Dipartimento di Medicina Molecolare
Codice ID:11417
Depositato il:07 Nov 2019 14:18
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Bibliografia

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