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Brisotto, Giulia (2018) A single-cell metabolism-based assay for circulating tumour cell enumeration and clinical validation in metastatic breast cancer patients. [Ph.D. thesis]

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Abstract (italian or english)

Breast cancer (BC) is the most common cancer among women worldwide, and it ranks as the second leading cause of female cancer-related death. To improve the clinical outcome and survival of BC patients, early diagnosis, tailored treatment and monitoring of response are critical factors. In the last decades, several studies have reported that circulating tumour cells (CTCs) could meet all these criteria. CTCs in the peripheral blood of metastatic cancer patients are associated with overall survival and treatment outcomes. A hallmark of many cancers is an altered glucose metabolism, which leads to the acidification of the tumour microenvironment. Our aim was to evaluate a method for detecting CTCs that exploits the abnormal metabolic behaviour of cancer cells in patients with metastatic breast cancer (MBC). This assay exploits a droplet microfluidic technology, which allows to compartmentalize single-cell into a droplet and detect metabolically active cells by pH measurements of the extracellular space.
Using breast cancer cell lines with different metastatic potential and normal blood cells, we established a functional cut-off, i.e.: the pH value, for discriminating CTCs from white blood cells in clinical samples. We assessed the potential of enumerating metabolically active CTCs in a cohort of MBCs and healthy donor volunteers and we compared our method to the gold standard CellSearch®. The number of detected metabolically active CTCs was significantly higher than metabolically active cells in healthy donors. Interestingly, our method was able to predict both overall and progression free survival similarly to what observed with the CellSearch, although the concordance among the two methods was not high. However, the comparison with the golden standard for CTC enumeration suggested that the two methods recognize partially overlapping populations, suggesting the combined use of both methods to better predict the patient outcome.

Abstract (a different language)

Il cancro alla mammella (BC) è il tumore più comune tra le donne in tutto il mondo e si classifica come la seconda causa di decessi causati da cancro tra le donne. Per migliorare l'esito clinico e aumentare il tasso di sopravvivenza dei pazienti con BC, la diagnosi precoce, il trattamento terapeutico personalizzato e il monitoraggio della risposta alla terapia sono fattori critici. Negli ultimi decenni, diversi studi hanno evidenziato che le cellule tumorali circolanti (CTC) possono soddisfare questi criteri. La presenza di (CTC) nel sangue periferico di pazienti metastatici è associata con la sopravvivenza e la risposta al trattamento terapeutico. Una caratteristica distintiva di molti tumori è l’alterato metabolismo del glucosio, che causa l’acidificazione del microambiente tumorale. Il nostro obiettivo è stato quello di valutare un metodo per rilevare le CTC che sfrutta il metabolismo alterato delle cellule tumorali in pazienti con carcinoma mammario metastatico (MBC). Questo metodo sfrutta una tecnologia di microfluidica, che consente di compartimentalizzare una singola cellula in una goccia e rilevare le cellule ipermetaboliche mediante misure di pH dello spazio extracellulare.
Usando linee cellulari di carcinoma mammario con diverso potenziale metastatico e cellule del sangue normali, abbiamo stabilito una soglia funzionale, ovvero un valore di pH, per discriminare le CTC dalle cellule normali del sangue in campioni diagnostici. Abbiamo valutato la potenzialità di contare CTC metabolicamente attive in una coorte di MBC e donatori sani e abbiamo confrontato il nostro metodo con il CellSearch come metodo di riferimento.
Il numero di CTC metabolicamente attive è risultato essere significativamente più alto rispetto alle cellule metabolicamente attive rilevate nella coorte di donatori sani. È interessante notare che il nostro metodo è stato in grado di prevedere la sopravvivenza libera da malattia e da progressione in modo analogo a quanto osservato con il CellSearch, nonostante la concordanza tra i due metodi non fosse alta. Tuttavia, il confronto con la tecnologia di riferimento per la conta delle CTC ha suggerito che i due metodi riconoscono una popolazione di CTC parzialmente sovrapposta, suggerendo l’uso combinato dei due metodi per migliorare la predizione dell’andamento della malattia.

Statistiche Download
EPrint type:Ph.D. thesis
Tutor:Colombatti, Alfonso
Supervisor:Zamarchi, Rita
Ph.D. course:Ciclo 31 > Corsi 31 > ONCOLOGIA CLINICA E SPERIMENTALE E IMMUNOLOGIA
Data di deposito della tesi:30 November 2018
Anno di Pubblicazione:2018
Key Words:circulating tumor cell; cancer metabolism; metastatic breast cancer
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 06 - Scienze mediche > MED/06 Oncologia medica
Struttura di riferimento:Dipartimenti > Dipartimento di Scienze Chirurgiche Oncologiche e Gastroenterologiche
Codice ID:11505
Depositato il:08 Nov 2019 13:24
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