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Calligaro, Giulia (2009) Metabolismo di nucleosidi e nucleotidi adeninici in vitro nell'ileo di ratto. [Tesi di dottorato]

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Abstract (english)

The present study was meant to evaluate the metabolism of adenine nucleotides and nucleosides in vitro by rat ileum.
Purine nucleosides and nucleotides are widely involved in the regulation of gut function. ATP and adenosine are released from enteric purinergic nerves or from smooth muscle cells, and they act by binding to specific receptors. The availability of purines at purine receptors depends on their extracellular concentration, which originates from the balance between extracellular formation and removal. Considering the role of adenine nucleosides and nucleotides in the pathophysiology of gastrointestinal tract, we investigated the role of ecto-enzymes and transporters involved in purine accumulation and removal. The present study was also meant to identify the possible existence of exo-enzymes released by rat ileum during in vitro incubation.
Longitudinally cut strips (with and without mucosal layer) of distal ileum from male Wistar rats were incubated in Tyrode solution. Conditioned medium was obtained by removing the tissue after a 30-minute incubation. After adding exogenous adenosine or adenine nucleotides, in the absence or in the presence of inhibitors, an HPLC method was used to quantify these purines and their metabolites in the incubation medium. The results obtained by using EHNA, an ADA inhibitor, showed that rapid extracellular deamination represents the most efficient mechanism regulating adenosine clearance by rat ileum. In contrast, the equilibrative transporter inhibitor NBTI did not affect adenosine levels, demonstrating that ENTs are not involved in the elimination of exogenous adenosine. This finding, together with the absence of significant changes in adenosine and its metabolites in the tissue, shows that adenosine is not taken up by the tissue. In order to identify possible exo-enzymes released by rat ileum that are involved in purine metabolism, a conditioned medium was used. Indeed the breakdown of extracellular ATP, AMP and adenosine was found to be mediated by ecto- and exo-nucleotidases including ATPase, 5'-nucleotidase, adenosine deaminase. By contrast, exogenously added cAMP was not affected by conditioned medium, suggesting that the release of soluble forms of cAMP-PDEs does not occur in the extracellular compartment of rat ileum. Finally, the role of mucosal layer in AMP elimination was evaluated. We found that the mucosa affects the release of enzymes into the incubation medium and their distribution. In particular, ecto-5'-nucleotidase is mostly present in the muscular layers, and the mucosa prevents its release. Conversely, the mucosal layer accounts for most of the adenosine deaminase activity and is the preferential site of release. While ecto- and exo-ADA are sensitive to inhibition by EHNA and ecto- and exo-5'-nucleotidases are inhibited by AOPCP, the ATPases involved in ATP elimination are not sensitive to inhibition by suramin, a partial inhibitor of this enzyme family.

These results will assist in the development of new approaches to the treatment of intestinal inflammation based on enzyme inhibitors capable of increasing purine concentrations in the local environment. This could be useful in order to avoid side effects caused by adenosine receptor agonists or antagonists.

Abstract (italian)

I nucleosidi e i nucleotidi purinici sono ampiamente coinvolti nella regolazione delle funzioni intestinali. ATP e adenosina, rilasciati dalle terminazioni nervose enteriche o dal muscolo liscio, esercitano le loro azioni legandosi a specifici recettori di membrana. Pertanto le concentrazioni extracellulari delle purine, che dipendono dall'azione degli enzimi preposti alla loro formazione ed eliminazione, sono determinanti ai fini dell'effetto.
Vista l'importanza dell'azione regolatrice degli adenin nucleotidi e nucleosidi nei processi infiammatori, anche a carico dell'apparato gastrointestinale, si è voluto valutare quali siano i processi maggiormente coinvolti nella produzione e eliminazione di questi metaboliti. Inoltre, si è voluto verificare se produzione ed eliminazione dipendano anche dalla presenza di forme enzimatiche solubili rilasciate dal tessuto nel liquido di incubazione, viste le riconosciute azioni protettive degli enzimi stessi.
Il modello sperimentale utilizzato è stato l'ileo di ratto, di cui è stata presa la porzione distale e ne sono state ricavate delle strips. Gli esperimenti sono stati condotti in due condizioni differenti: in medium contenente strips di ileo (medium normale) e in medium dove il tessuto è stato incubato e successivamente rimosso (medium condizionato). In entrambi i casi il tessuto è stato utilizzato sia integro che privato dello strato epiteliale. Dopo l'aggiunta di adenosina o nucleotidi esogeni, le loro concentrazioni nel mezzo di incubazione sono state monitorate con metodo HPLC, assieme a quelle dei loro metaboliti.
Inizialmente è stata studiata l'eliminazione dell'adenosina esogena, che è scomparsa molto rapidamente dal medium. NBTI, inibitore dei trasportatori di tipo equilibrativo per l'adenosina, non ha modificato tale scomparsa. Questo, assieme all'assenza di variazioni del nucleoside nel tessuto, porta ad escludere che l'adenosina venga captata dal tessuto stesso. Inoltre EHNA, inibitore dell'adenosina deaminasi, ha permesso un recupero totale dell'adenosina e una contemporanea abolizione della comparsa dei suoi prodotti di degradazione, dando prova del fatto che l'eliminazione avviene prevalentemente per via metabolica. In maniera analoga è stata monitorata la scomparsa di AMP, precursore diretto dell'adenosina, cAMP e ATP, entrambi fonte di AMP. In tutti i casi si è dimostrata una degradazione dei nucleotidi indice della presenza nell'ileo di ratto di ecto-enzimi: ecto-ADA, ecto-5'-Nu, ecto-cAMP-PDE ed ecto-ATPasi. Anche quando gli esperimenti sono stati condotti in medium condizionato si è osservata un'eliminazione metabolica dei nucleotidi, suggerendo la presenza di forme enzimatiche rilasciate dal tessuto nel liquido di incubazione (exo-enzimi), ma non si è ottenuta prova di una forma di una exo-PDE capace di degradare il cAMP. Infine si è valutato un eventuale coinvolgimento dello strato mucoso nell'eliminazione dell'AMP e si è approfondito lo studio della cinetica dell'ATP. La distribuzione degli enzimi degradativi e un loro eventuale rilascio nel medium sono influenzati dallo strato epiteliale. In particolare la ecto-5'-Nu è maggiormente presente negli strati muscolari e la mucosa costituisce un ostacolo al suo rilascio. Al contrario, esaminando la scomparsa dei suoi prodotti di degradazione, si nota come l'ADA sia maggiormente presente sulla mucosa, che è anche la sede preferenziale di rilascio. Dagli studi sull'eliminazione dell'ATP emerge anche che gli ecto-enzimi responsabili della sua eliminazione non sono quelli inibiti dalla suramina.
L'aver caratterizzato le vie metaboliche responsabili dell'eliminazione e formazione extracellulare dell'adenosina e dei nucleotidi adeninici può contribuire allo sviluppo di terapie innovative in grado di modulare i livelli di questi autacoidi tramite un'azione sugli ecto- ed exo-enzimi coinvolti nel loro metabolismo. Questo permetterebbe di evitare l'uso di agonisti e antagonisti recettoriali, che spesso sono dotati di scarsa selettività e di elevata tossicità  intrinseca.

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Tipo di EPrint:Tesi di dottorato
Relatore:Gaion, Rosa Maria
Dottorato (corsi e scuole):Ciclo 21 > Corsi per il 21simo ciclo > FARMACOLOGIA, TOSSICOLOGIA E TERAPIA
Data di deposito della tesi:28 January 2009
Anno di Pubblicazione:2009
Parole chiave:purine intestino metabolismo
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 05 - Scienze biologiche > BIO/14 Farmacologia
Struttura di riferimento:Dipartimenti > Dipartimento di Farmacologia ed Anestesiologia "E. Meneghetti"
Codice ID:1568
Depositato il:28 Jan 2009
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