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Sartorato, Paola (2009) Ruolo dei recettori dell'LH e del GnRH nell'iperaldosteronismo primitivo: studi clinici e molecolari. [Tesi di dottorato]

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Abstract (inglese)

Primary aldosteronism (PA) is characterized by a chronic, excessive and autonomous adrenal aldosterone secretion. The mechanism causing steroids production in adrenal adenoma and hyperplasia remains poorly defined. Within the adrenal gland, ectopic expression of G-protein-coupled receptors (GPCRs) has been shown to cause excessive production of cortisol in some cases of ACTH-independent Cushing's syndrome. Recently, it has been demonstrated that some GPCRs (serotonin 5-HT4 receptor, V1-vasopressin receptor, GIP receptor, LH/hCG and GnRH receptors) are abnormally expressed in aldosteronomas.
The aim of our study was to investigate the role of LH-GnRH receptors as potential regulators of aldosterone secretion. We first investigated a patient (index case) with new diagnosis of PA during pregnancy and then extended our study to a wider group of patients to evaluate through, in vivo and molecular analysis, the possible clinical fallout of the data previously reported.
A GnRH stimulation test was performed in 12 patients affected by PA and in 5 controls. In the index case we also measured aldosterone levels after chorionic gonadotropin and a long-acting GnRH analogue. RTPCR was performed to evaluate GnRH and LH receptors in 23 PA and 6 normal tissues. Immunohistochemistry was done in 16 and 7 samples for LH and GnRH receptors respectively.In vivo GnRH test showed a variable increase of aldosterone levels in 10 patients with a positive response (>50%) in 3 of them (in 2 higher than 100%). An increase of plasma aldosterone was also observed after chorionic gonadotropin injection and Triptorelin administration in the index case. Aldosterone levels were not modified by GnRH infusion in control subjects. RT-PCR showed the presence of LH receptor in 22 out of 23 PAs and in normal tissues with comparable levels. GnRH receptor was detected at low levels in normal tissues whereas 7 PA tissues presented an expression significantly higher than normal adrenal glands. Two single APA samples exhibited the highest GnRH receptor expression (95-fold and 109-fold). Immunostaining identified the presence of the LHR protein in 12/16 PA and GnRHR protein in 7/7 APA tissues. In the index case GnRH staining was positive mainly in the aldosteronoma and lesser in the adjacent adrenal.
In conclusion, we observed that in a high percentage of patients with PA, plasma aldosterone seems to respond variably to GnRH stimulation; in a subset of patients, aldosterone response is significantly elevated. Molecular and immunohistochemical studies for LH receptor showed a similar expression in normal and tumoral tissues. The expression of GnRH receptor was significantly elevated in a subgroup of patients with PA compared to normal adrenal glands. In the index case, clinical and molecular data suggest that during pregnancy the patient may have been exposed to high levels of placental GnRH that can potentially activate the overexpressed adrenal GnRH receptor. These results support the concept of LH or GnRH dependent aldosterone secretion in a subset of patients with APA and IHA. The use of GnRH test in patients with a suggestive medical history (pregnancy, menopause, primary hypogonadism) can provide useful data to clarify PA pathogenesis and for the clinical follow-up.

Abstract (italiano)

L'iperaldosteronismo primitivo (PA) è caratterizzato da una cronica, eccessiva e autonoma secrezione di aldosterone da parte delle ghiandole surrenaliche. I meccanismi che guidano la sintesi degli steroidi negli adenomi e nelle iperplasie surrenaliche rimangono da chiarire. Recenti studi hanno dimostrato che in alcuni casi di sindrome di Cushing ACTH indipendente la secrezione di cortisolo può essere regolata dalla presenza di recettori ormonali illeciti legati alle proteine G (GPCR) espressi nel tessuto surrenalico. Recenti dtudi molecolari suggeriscono che alcuni GPCR (il recettore serotoninergico 5-HT4, il recettore per la vasopressina V1, il recettore per il GIP, e i recettori per LH/hCG e per GnRH) possono essere espressi in maniera aberrante anche in tumori surrenalici secernenti aldosterone.
Lo scopo del nostro lavoro è stato quello di approfondire il ruolo dei recettori dell'LH e del GnRH come potenziali regolatori dell'iperincrezione di aldosterone. Il lavoro si è svolto partendo dallo studio clinico di una paziente affetta da PA insorto in gravidanza (caso indice) e successivamente esteso ad una casistica più ampia di pazienti per indagare attraverso test in vivo e studi molecolari la possibile ricaduta clinica dei dati molecolari finora riportati in letteratura.
Per effettuare questo lavoro abbiamo valutato la risposta in vivo dell'aldosterone al GnRH in 12 pazienti affetti da PA e in 5 soggetti sani; nel caso indice abbiamo valutato la risposta dell'aldosterone plasmatico anche dopo gonadotropina corionica e un analogo long-acting del GnRH. Abbiamo studiato l'espressione tissutale attraverso Real Time PCR dei recettori dell'LH/hCG e del GnRH in 23 tessuti patologici e in 6 surreni sani; l'indagine immunoistochimica per i due recettori è stata condotta rispettivamente in 16 adenomi per il recettore LH/hCG e in 7 per il recettore del GnRH. Il Test al GnRH ha documentato un incremento variabile dei livelli di aldosterone in 10 sui 12 pazienti studiati con una risposta positiva (>50%) in 3 casi in due dei quali l'incremento è stato superiore al 100%. Il caso indice ha evidenziato una risposta positiva dell'aldosterone anche dopo gonadotropina corionica mentre dopo triptorelina si è osservata un progressivo aumento dei livelli plasmatici di aldosterone. In nessuno dei soggetti di controllo vi è stato un incremento dei livelli di aldosterone dopo stimolo. Lo studio del recettore per LH attraverso RTPCR ha evidenziato la presenza del recettore nei surreni normali e in 22 su 23 campioni patologici con dei livelli di espressione comparabili tra i due gruppi. Il recettore per il GnRH è risultato essere presente nei surreni normali anche se con un valore medio di espressione molto basso mentre in 7 tessuti patologici l'espressione del gene è risultata significativamente elevata (in due casi di 95 e 109 volte rispetto al tessuto surrenalico normale).
L'analisi immunoistochimica ha identificato il recettore dell'LH in 12 su 16 casi di aldosteronoma e il recettore del GnRH in tutti e 7 i campioni studiati. La paziente del caso indice presentava una intensa positività per il recettore del GnRH del tessuto adenomatoso e meno nel tessuto peritumorale circostante. In conclusione, nella nostra casistica, in un'elevata percentuale di pazienti con PA l'aldosterone plasmatico sembra rispondere, seppur in modo variabile, allo stimolo con GnRH; in un sottogruppo di pazienti la percentuale di risposta dell'ormone è significativamente elevata. Gli studi molecolari e di immunoistochimica condotti per il recettore dell'LH hanno evidenziato che si tratta di un recettore che oltre che presentare un'espressione eutopica è presente anche nella maggior parte dei tessuti patologici con dei livelli di espressione simili. L'espressione del recettore del GnRH è risultata significativamente elevata in un sottogruppo di pazienti affetti da PA rispetto ai surreni normali. I dati molecolari e di immunoistochimica e i risultati dei test condotti in vivo nel pre e nel post operatorio del caso indice suggeriscono che durante la gravidanza la paziente possa essere stata esposta ad elevati livelli di GnRH di origine placentare in grado potenzialmente di attivare i recettori surrenalici del GnRHR iperespressi. I risultati del nostro lavoro supportano l'ipotesi che in un sottogruppo di pazienti affetti da PA la secrezione di aldosterone possa essere LH o GnRH dipendente. L'utilizzo del test al GnRH in pazienti con una storia clinica suggestiva (gravidanza, menopausa, ipogonadismo primitivo) potrebbe fornire dati utili per chiarire la patogenesi dell'iperaldosteronismo e per il successivo follow-up clinico.

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Tipo di EPrint:Tesi di dottorato
Relatore:Mantero, Franco
Dottorato (corsi e scuole):Ciclo 21 > Scuole per il 21simo ciclo > SCIENZE MEDICHE, CLINICHE E SPERIMENTALI > METODOLOGIA CLINICA E SCIENZE ENDOCRINOLOGICHE
Data di deposito della tesi:28 Gennaio 2009
Anno di Pubblicazione:28 Gennaio 2009
Parole chiave (italiano / inglese):iperaldosteronismo primitivo; aldosterone; recettori aberranti
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 06 - Scienze mediche > MED/13 Endocrinologia
Struttura di riferimento:Dipartimenti > pre 2012 - Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
Codice ID:1579
Depositato il:28 Gen 2009
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Bibliografia

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