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Martina, Erika (2009) Sintesi e caratterizzazione di inibitori delle topoisomerasi I e II. [Tesi di dottorato]

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Abstract (inglese)

The present work deals with the synthesis of topoisomerase I and II inhibitors. The aim of our work was, in the first attempt, to synthetize a series of simplified derivatives of the campthotecin nucleus that were still able to interact with the topoisomerase I-CPT cleavable complex according to a molecular modelling study based on the crystallographic data. According to the citotoxicity of the natural compound alkannin/shikonin and of some derivatives bearing a nitrogroup in the side chain, we then decided to synthetize a series of compounds bearind a nitrophenilic or a naphtoquinonic ring subsituted in the 2 position with a nitroalcolic chain. We obtained the compounds 12-16 and some derivatives that show an peculiar citotoxicity in S.cerevisiae coltures that is still to be fully investigated.
The compounds 33-46 were synthetised to investigate the ipothesis of conjugating the active mojeties of mitoxantrone and amsacrine. Their main structural features are: an anthracene-9,10-dione as base chromophore, two identical side chains in positions 1 and 4 of the anthraquinone nucleus as in mitoxantrone and the 4-methanesulphonamidoaniline substituent linked in position 6. Hence the new compounds mix structural features of both the parent compounds and should interact with DNA positioning the two chains within the major groove and the 4-methanesulphonamidoaniline substituent in the minor groove. The two chains in the 1,4 positions of the derivatives were selected according to literature data. The compounds 33-46 were tested for their biochemical behaviour. The compounds 35 and 36 show intercalating properties, capacity of inhibition toward the enzyme topoisomerase II and cytotoxic properties similar to the parent compounds, but more about their biological behaviour is to be investigated. The preliminary data show that there is a strict spatial relationship with the activity of the derivatives.

Abstract (italiano)

Il presente lavoro tratta la sintesi di inibitori delle topoisomerasi I e II. La prima parte del progetto tratta la sintesi di anelli triciclici semplificati rispetto alla molecola della camptotecina derivanti da uno studio di molecular modelling sui dati cristallografici disponibili in letteratura. La seconda parte del progetto nasce dalla sorprendente attività biologica rilevata per alcuni derivati sintetici, analoghi della alkannina/shikonina, contenenti una funzione nitroalcolica nella catena laterale. la terza parte, infine, riguarda a sintesi di molecole contenenti i farmacofori di mitoxantrone e amsacrina. I derivati si mostrano con un anello antrachinonico coniugato alla funzione metansolfonilanilica dell'amsacrina e con catene laterali alle posizioni 1 e 4. Tali catene, scelte a aprtire da dati di letteratura, sono caratterizzate da lunghezza, numero e tipo di sostituenti diversi.

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Tipo di EPrint:Tesi di dottorato
Relatore:Zagotto , Giuseppe
Dottorato (corsi e scuole):Ciclo 21 > Scuole per il 21simo ciclo > SCIENZE MOLECOLARI > SCIENZE FARMACEUTICHE
Data di deposito della tesi:28 Gennaio 2009
Anno di Pubblicazione:2009
Parole chiave (italiano / inglese):topoisomerasi, antrachinone, DNA, sintesi
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 03 - Scienze chimiche > CHIM/08 Chimica farmaceutica
Struttura di riferimento:Dipartimenti > Dipartimento di Scienze Farmaceutiche
Codice ID:1583
Depositato il:28 Gen 2009
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Bibliografia

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1. Berg, J. M.; Tymoczko, J. L.; Stryer, L. Biochemistry. Fifth Edition. In Co., W. H. F. a., Cerca con Google

Ed. 2002. Cerca con Google

2. Micheli, A.; Mugno, E.; Krogh, V.; Quinn, M. J.; Coleman, M.; Hakulinen, T.; Gatta, G.; Cerca con Google

Berrino, F.; Capocaccia, R. Cancer Prevalence in European registry areas Annals of Cerca con Google

Oncology 2002, 13, 840-865. Cerca con Google

3. Gasser, S.; Raulet, D. The DNA damage response, immunity and cancer. Seminars Cerca con Google

in Cancer Biology, Natural killer cells in cancer 2006, 16, 344-347. Cerca con Google

4. Karp, G. Biologia cellulare e molecolare EDISES: 1998. Cerca con Google

5. Bishop, J. M.; Weinberg, R. A. Molecular Oncology Scientific American 1996. Cerca con Google

6. Vazquez, A.; Bond, E. E.; Levine, A. J.; Bond, G. L. The genetics of the p53 pathway, Cerca con Google

apoptosis and cancer therapy. Nat Rev Drug Discov 2008, 7, 979-987. Cerca con Google

7. Kufe, D. W.; Pollock, R. E.; Weichselbaum, R. R.; Bast, R. C. J.; Gansler, T. S.; Cerca con Google

Holland, J. F.; Frei, E. Cancer Medicine. 2003; Vol. 6. Cerca con Google

8. Foye, W. O.; Williams, D. A.; Lemke, T. L. Foye’s Principi di Chimica Farmaceutica. Cerca con Google

Piccin: 2005. Cerca con Google

9. Adams, R. L. P.; Knowler, J. T.; Leader, D. P. In The Biochemistry of the Nucleic Cerca con Google

Acids Cerca con Google

1992; Chapman&Hall, Ed. 1992. Cerca con Google

10. PDBID: 425D. (01/2009). Cerca con Google

11. Nelson, D. L.; Cox, M. M. I Principi di Biochimica di Lehninger Cerca con Google

Zanichelli. Cerca con Google

12. Li, T. K.; Liu, L. F. Tumor Cell Death Induced by Topoisomerase-Targheting Drugs. Cerca con Google

Annual Reviews Pharmacol. Toxicol. 2001, 41, 53-77. Cerca con Google

13. Pindur, U.; Lenster, T. Antitumor drug Design: DNA-binding ligands, which inhibit the Cerca con Google

topoisomerase I Pharmazie 1998, 53, 79-86. Cerca con Google

14. Wang, J. C. CELLULAR ROLES OF DNA TOPOISOMERASES: A MOLECULAR Cerca con Google

PERSPECTIVE. Nature Reviews Molecular Cell Biology 2002, 3, 430-440. Cerca con Google

15. Berger, J. M. Structure of DNA topoisomerases. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) Cerca con Google

- Gene Structure and Expression 1998, 1400, 3-18. Cerca con Google

16. Wang, J. C. DNA Topoisomerases. Ann. Rev. Biochem. 1996, 635-692. Cerca con Google

17. Fortrerre, P.; Gribaldo, S.; Gadelle, D.; Serre, M. C. Origin and Evoluion of DNA Cerca con Google

Topoisomerases. Biochemie 2007. Cerca con Google

18. Redinbo, M. R.; Stewart, L.; Kuhn, P.; Champoux, J. J.; Hol, W. G. J. Crystal Cerca con Google

Structures of Human Topoisomerase I in Covalent and Noncovalent Complexes with DNA. Cerca con Google

Science 1998, 279, 1504-1513. Cerca con Google

19. Stewart, L.; Redinbo, M. R.; Qiu, X.; Hol, W. G. J.; Champoux, J. J. A Model for the Cerca con Google

Mechanism of Human Topoisomerase I. Science 1998, 279, 1534-1541. Cerca con Google

20. Wei, H.; Ruthenberg, A. J.; Bechis, S. K.; Verdine, G. L. Nucleotide-dependent Cerca con Google

domain movement in the ATPase domain of a human type IIA DNA topoisomerase. J Biol Cerca con Google

Chem 2005, 280, 37041-7. Cerca con Google

21. Berger, J. M.; Gamblin, S. J.; Harrison, S. C.; Wang, J. C. Structure and Mechanism Cerca con Google

of DNA topoisomerases II Cerca con Google

Nature 1996, 379, 225-232. Cerca con Google

22. Travers, A. DNA-Protein Interactions. Springer Berlin Heidelberg New York ed.; 1993; Cerca con Google

p 192. Cerca con Google

23. Strekowski, L.; Wilson, B. Noncovalent interactions with DNA: An overview. Mutation Cerca con Google

Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis 2007, 623, 3-13. Cerca con Google

24. LERMAN, L. S. The structure of the DNA-acridine complex. PNAS 1963, 49, 94-102. Cerca con Google

25. Huggins, C. C.; Yang, N. C. Induction and extinction of mammary cancer. A striking Cerca con Google

effect of hydrocarbons permits analysisi of mechanisms of causes and cures of cancer. . Cerca con Google

Science 1962, 137, 257-262. Cerca con Google

Bibliografia Cerca con Google

89 Cerca con Google

26. Hendry, L. B.; Mahesh, V. B.; Bransome, E. D. J.; Ewing, D. E. Small molecule Cerca con Google

intercalation with double stranded DNA: implications for normal gene regulation and for Cerca con Google

predicting the biological efficacy and genotoxicity of drugs and chemicals. Mutation Cerca con Google

Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis 2007, 623, 53-71. Cerca con Google

27. Snyder, R. D.; Ewing, D.; Hendry, L. B. DNA intercalative potential of marked drugs Cerca con Google

testing positive in in vitro cytogenetics assays. Mutation Research/Fundamental and Cerca con Google

Molecular Mechanisms of Mutagenesis 2006, 609, 47-56. Cerca con Google

28. Topcu, Z. DNA Topisomerases as targets for anticancer drugs. J. Clin. Pharm. Cerca con Google

Therap. 2001, 26, 405-416. Cerca con Google

29. Li, T.-K.; Liu, L. F. Tumor cell death induced by topoisomerase-targeting drugs. Cerca con Google

Annual Review of Pharmacology and Toxicology 2001, 41, 53-77. Cerca con Google

30. Vassilios P. Papageorgiou; Assimopoulou, A. N.; Couladouros, E. A.; Hepworth, D.; Cerca con Google

Nicolaou, K. C. The Chemistry and Biology of Alkannin, Shikonin, and Related Naphthazarin Cerca con Google

Natural Products. In 1999; Vol. 38, pp 270-301. Cerca con Google

31. Du, W. Towards new anticancer drugs: a decade of advances in synthesis of Cerca con Google

camptothecins and related alkaloids. Tetrahedron 2003, 59, 8649-8687. Cerca con Google

32. Dallavalle, S.; Giannini, G.; Alloatti, D.; Casati, A.; Marastoni, E.; Musso, L.; Merlini, Cerca con Google

L.; Morini, G.; Penco, S.; Pisano, C.; Tinelli, S.; DeCesare, M.; Beretta, G. L.; Zunino, F. Cerca con Google

Synthesis and Cytotoxic Activity of Polyamine Analogues of Camptothecin. 2006, 49, 5177- Cerca con Google

5186. Cerca con Google

33. Pommier, Y. Topoisomerase I inhibitors: camptothecins and beyond. Nat Rev Cancer Cerca con Google

2006, 6, 789-802. Cerca con Google

34. Hecht, S. M. Camptothecin: Roles of the D and E Rings in Binding to the Cerca con Google

Topoisomerase I-DNA Covalent Binary Complex. Current Medicinal Chemistry - Anti-Cancer Cerca con Google

Agents 2005, 5, 353-362. Cerca con Google

35. Nagarajan, M.; Morrell, A.; Ioanoviciu, A.; Antony, S.; Kohlhagen, G.; Agama, K.; Cerca con Google

Hollingshead, M.; Pommier, Y.; Cushman, M. Synthesis and Evaluation of Cerca con Google

Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibitors Substituted with Nitrogen Heterocycles. 2006, Cerca con Google

49, 6283-6289. Cerca con Google

36. Staker, B. L.; Hjerrild, K.; Feese, M. D.; Behnke, C. A.; Burgin, A. B., Jr.; Stewart, L. Cerca con Google

The mechanism of topoisomerase I poisoning by a camptothecin analog. PNAS 2002, 99, Cerca con Google

15387-15392. Cerca con Google

37. Pommier, Y.; Marchand, C. Interfacial Inhibitors of Protein-Nucleic Acid Interactions. Cerca con Google

Current Medicinal Chemistry - Anti-Cancer Agents 2005, 5, 421-429. Cerca con Google

38. Staker, B. L.; Feese, M. D.; Cushman, M.; Pommier, Y.; Zembower, D.; Stewart, L.; Cerca con Google

Burgin, A. B. Structures of Three Classes of Anticancer Agents Bound to the Human Cerca con Google

Topoisomerase I-DNA Covalent Complex. In Journal of Medicinal Chemistry, 2005; Vol. 48, Cerca con Google

pp 2336-2345. Cerca con Google

39. Papageorgiou, V. P.; Assimopoulou, A. N.; Couladouros, E. A.; Hepworth, D.; Cerca con Google

Nicolaou, K. C. The Chemistry and Biology of Alkannin, Shikonin, and Related Naphthazarin Cerca con Google

Natural Products. In 1999; Vol. 38, pp 270-301. Cerca con Google

40. Kondo, Y.; Asai, M.; Miura, T.; Uchiyama, M.; Sakamoto, T. Mesityllitium as a Cerca con Google

Reagent for Chemoselettive Halogen-Lithium Exchange Reaction. Org. Lett. 2001, 3, 13-15. Cerca con Google

41. Smith, M. B.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry. 6th Edition ed.; Wiley: Cerca con Google

New York, 2007; p pg 724, 726. Cerca con Google

42. Plyta, Z. F.; Li, T.; Papageorgiou, V. P.; Mellidis, A. S.; Assimopoulou, A. N.; Pitsinos, Cerca con Google

E. N.; Couladouros, E. A. Inhibition of topoisomerase I by naphthoquinone derivatives. Cerca con Google

Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1998, 8, 3385-3390. Cerca con Google

43. Bayer, O. Methoden der Organische Chemie, (Houben weyl). G. Thieme Verlag: Cerca con Google

Stuttgart, 1977; Vol. VII/3c p90. Cerca con Google

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