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Paganin, Maddalena (2009) "High Risk" Acute Lymphoblastic Leukemia. [Tesi di dottorato]

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Abstract (inglese)

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a neoplasia characterized by an abnormal, clonal and self-maintaining proliferation of lymphoid cells. In this three year of phd I tried to add some information to understand the complex molecular mechanisms underlying this disease. I performed my studies in the laboratory of "Oncoematologia Pediatrica, Dipartimento di Pediatria dell'Università  degli studi di Padova" and for three months in the laboratory of Prof. A. A. Ferrando, Columbia University, Irving Cancer Center, New York.

The recombination, insertion and deletion of immunoglobulin (Ig) and T cell receptors (TCR) gene segments results in an individual gene sequence unique for each lymphocytes, named N-region.
This genes junctional-region can be considered a fingerprint-marker specific of each lymphocytes and, consequentially, of each lymphoid neoplasia. It can be used to study the biological characteristics of leukemia or to analyze the minimal residual disease (MRD).
The initial period of my Phd has been dedicated to the study of the t(4;11) positive ALL, in 32 children above the age of 1 year through the survival, immunophenotype and Ig/TCR pattern analysis. Immunophenotype data in t(4;11)-positive ALL from children 1 year or older demonstrate a more mature pattern of IGH rearrangements as compared to infant cases as like as the more mature age goes with a more mature lymphocyte (Chapter 1.1).
Fundamental for the Ig/TCR analysis is to have enough exordia DNA to execute the panel of screening PCR. The screening of diagnosis DNA is hampered by lack of fresh material and consequent limited amount of genomic DNA available. We evaluate the possibility to perform the Ig/TCR screening starting from unstained glass slide smear of cells from bone marrow aspirate or from extracted small amount of DNA after a whole genome amplification with ?29 polymerase and random primers. We execute 476 PCR before and after the whole genome amplification. Results of PCR analysis, confirmed sequencing the PCR products, have a concordance of 98%. No false-positive results were obtained by PCR analysis after whole genome amplification (Chapter 1.2).

The main topic of my Phd studies have been the prognostic value of MRD analysis in relapsed pediatric ALL patients.
The treatment of ALL in children has improved over the last decades, nevertheless, disease recurrence remains the leading cause of treatment failure in the 20% of patients. In the AIEOP LAL REC2003 protocol, relapsed patient are stratified in class of risk: low-medium (S1-S2) and high risk (S3-S4) based on immunophenotype, time and site of relapse. We evaluate the prognostic value of MRD during the therapeutic treatment in high risk relapsed patients.
We studied 60 relapsed patients classified in S3-S4, treated with AIEOP REC2003 protocol. The Ig/TCR clonal profile have been studied with screening PCR and homo-heteroduplex analysis in each patient; the MRD have been exanimate with RQ-PCR in different time-point during therapy: (TP1) after induction, (TP2) after re-induction, (TP3) and after consolidation after relapse.
At three year, the EFS is 73, 45 and 19% respectively for patients with TP1 negative, positive not quantifiable (MRD < 10-4) or positive (MRD ? 10-4), (p < 0.05). The statistical significance of MRD predictive prognostic value have been confirmed by multivariate analysis.
In high-risk relapsed patients we demonstrated that MRD evaluation was able to identify patients who cold benefit from the chemotherapy treatment and subset of patients who seem not to benefit from further consolidations, including allogenic HSCT (Chapter 2.1).
Medullary (BM) relapse is currently defined still according to morphological criteria, when a blast count ? 25% is detected in a bone marrow sample after the achievement of complete remission.
We evaluate the clinical significance of MRD monitoring in ALL pediatric patients as an indicator of impending hematological disease recurrence and determinate the critical levels of MRD which can predict relapse. The cumulative incidence of relapse in case of detection of positive and quantifiable MRD finding resulted 85.7%. The value is statistically significant in prediction when compared with the presence of a MRD negative or positive below the quantitative range. The prior identification of MRD as an signal of subsequent morphological hematological relapse could help to decide for a preventive chemotherapeutic treatment (Chapter 2.1).

To understand the way to develop new therapeutic treatment for patient with high-risk characteristics, we embrace the hypothesis that a rare cancer stem cell population would be the origin of many malignant neoplasy, responsible of the growth, diffusion and resistance to treatment of tumor, providing a key target for novel curative therapies. In ALL patients this sub-population has not been clearly identify and characterized, anyway recent studies move the attention to the subpopulations characterized by surface antigens CD34/CD38/CD19.
We analyzed the Ig/TCR clonal profile of CD34+CD38-CD19+ and CD34+CD38-CD19- subpopulations after sorting, comparing with the Ig/TCR pattern of patients' unsorted blasts. In 9/10 patients the subpopulations of progenitors, isolated and analyzed, share with total blast cells at least one specific clonal rearrangement (finger-print marker). This is a direct demonstration, through a genetic marker and not though a functional assay, of the origin fo blast cell from the subpopulation CD34+CD38-, in the 90% of cases from the sub-fraction CD34+CD38-CD19- (Chapter 3.1).
We also studied the correlation between the frequency of CD34+CD38- at the diagnosis of ALL and the level of MRD after treatment. We analyzed 133 ALL patients finding and statistical significant association between the percentage of CD34+CD38- <1% and a low level of MRD at day 33 of chemotherapy (Chapter 3.1).

During the last period of the phd I approached the study of WT1, a transcription factor important for normal cellular development and cell survival. The molecular mechanisms involved in disease progression and recurrence of T-ALL are poorly understood. Starting from the observation that in the 10% of T-ALL patients WT1 is mutated, the attention move toward it with genetic and proteomic studies to comprehend its involvement in the development of leukemia. My contribute concerned the study of WT1 gene promoter methylation status (Chapter 4.1).

Abstract (italiano)

La leucemia linfoblastica acuta (LLA) è una neoplasia caratterizzata da una proliferazione abnorme, clonale ed auto-mantenuta di cellule linfoidi. In questi tre anni di dottorato ho cercato di aggiungere qualche nozione per la comprensione dei complessi meccanismi molecolari che sottendono a questa malattia. L'attività  di ricerca si è svolta presso il Laboratorio di Oncoematologia Pediatrica, Dipartimento di Pediatria dell'Università  degli Studi di Padova e per tre mesi presso il Laboratorio del Prof. A. A. Ferrando, Columbia University Irving Cancer Research Center, New York.

Ogni linfocita è contraddistinto a livello dei siti di ricombinazione, inserzione e delezione dei segmenti genici delle regioni variabili delle immunoglobuline (Ig) e del recettore delle cellule T (TCR), da una regione giunzionale detta N-region. Le regioni giunzionali possono essere considerate un fingerprint-marker specifico di ogni linfocita e di ogni neoplasia linfoide ed essere utilizzate per studiare le caratteristiche biologiche della leucemia o per l'analisi della malattia residua minima (MRD).
I primi mesi di dottorato sono stati dedicati allo studio della LLA positiva per t(4;11) in 32 pazienti pediatrici di età  superiore a 1 anno attraverso l'analisi dell'immunofenotipo, riarrangiamenti Ig/TCR e prognosi. Dall'analisi è stato identificato un pattern di riarrangiamenti diverso tra i pazienti pediatrici e gli infant dovuto alla diversa maturità  della cellula nelle due classi di pazienti come se la maggiore età  dei pazienti andasse a pari passo con lo stadio maturativo del blasto leucemico (Capitolo 1.1).
Fondamentale per l'analisi dei riarrangiamenti Ig/TCR è la disponibilità di materiale per l'estrazione del DNA e l'esecuzione del pannello di PCR di screening. Se si ha una quantità limitata di DNA non è quindi sempre possibile ricavare il pattern di clonalità . Abbiamo eseguito uno studio per valutare la possibilità di eseguire le PCR di screening della regione Ig/TCR su DNA amplificato con una tecnica di "whole genome amplification" basata sull'utilizzo della DNA polimerasi ?29 e di random primer. Il DNA utilizzato era estratto da cellule in sospensione di asiprato midollare, anche in quantità limitata, o da cellule su vetrino non colorato. Abbiamo eseguito 476 PCR prima e dopo "whole genome amplification". Il confronto dei risultati, dopo sequenziamento dei prodotti di PCR, ha mostrato una concordanza dei risultati del 98%. L'amplificazione dell'intero genoma non ha inficiato i risultati di PCR nella regione Ig/TCR (Capitolo 1.2).

Il principale campo di interesse in questi anni di dottorato è stata lo studio del valore prognostico della MRM nei pazienti pediatrici LLA ricaduti.
La quasi totalità dei pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta raggiunge la remissione completa continua ma esiste ancora un 20% di questi che va incontro ad una recidiva di malattia.
Il protocollo AIEOP LAL REC 2003 stratifica i pazienti ricaduti in classi di rischio: basso-medio (S1-S2) e alto (S3-S4) a seconda dell'immunofenotipo, del tempo e della sede di ricaduta. Abbiamo valutato il valore prognostico della malattia residua minima durante la terapia nella classe di pazienti ad alto rischio.
Sono stati studiati 60 pazienti ricaduti classificati come S3-S4, arruolati nel protocollo AIEOP LAL REC 2003. Per ogni paziente E' stato analizzato il profilo di clonalità  con PCR di screening e l'analisi heteroduplex dei riarrangiamenti Ig/TCR; è stata analizzata la malattia residua minima (MRM) attraverso RQ-PCR in diverse fasi della terapia: dopo l'induzione (TP1), dopo la re-induzione (TP2) e dopo il consolidamento (TP3) post-ricaduta.
L'EFS a tre anni è del 73, 45 e 19% rispettivamente per i pazienti con MRD al TP1 negativa, positiva non quantificabile (MRD < 10-4) o positivo (MRD ? 10-4), (P < 0.05). Il valore prognostico predittivo statisticamente significativo dell'MRD è stato confermato dall'analisi multivariata.
Abbiamo dimostrato che la quantificazione delle malattia residua minima permette di differenziare i pazienti precocemente e in modo efficace comprendendo quali pazienti rispondono alla terapia convenzionale e possano ricevere il trapianto di cellule staminali allogeniche e quali invece necessitino di terapie innovative (Capitolo 2.1).
La ricaduta midollare è attualmente definita secondo criteri morfologici quando la conta dei blasti è ?25% dopo che il paziente ha raggiunto la remissione completa.
Abbiamo valutato il potere della presenza di MRM come indicatore di successiva ricorrenza ematologica di ALL determinando se vi siano livelli critici di MRM predittivi di ricaduta.
Abbiamo trovato che rilevare un prelievo positivo quantificabile durante il follow-up del paziente è associato a una cumulative relapse incidence dell'85.7%. Questo dato ha valore statisticamente significativo se confrontato con il valore predittivo di un prelievo negativo o positivo non quantificabile per MRM. Identificare anticipatamente la ricaduta potrebbe aiutare nel progettare un trattamento terapeutico preventivo di ricaduta morfologica (Capitolo 2.1).

Nella prospettiva di comprendere su quali vie si potrebbero spostare le future strategie terapeutiche per pazienti che presentino caratteristiche di alto rischio, abbiamo abbracciato l'ipotesi attuale che l'origine di molte neoplasie maligne risieda in una ristretta popolazione di cellule staminali tumorali responsabile della crescita, diffusione tumorale e resistenza alla terapia. Nella LLA questa popolazione non è stata ancora chiaramente identificata e caratterizzata anche se studi recenti spingono l'attenzione sulle subpopolazioni caratterizzate dagli antigeni di superficie CD34/CD38/CD19.
Abbiamo analizzato in 10 pazienti il profilo di clonalità  Ig/TCR delle popolazioni CD34+CD38-CD19+ e CD34+CD38-CD19- dopo sorting, confrontandolo con quello identificato nella popolazione totale dei blasti leucemici del paziente. In 9/10 pazienti le subpopolazioni di progenitori, isolate e analizzate, condividevano almeno un riarrangiamento genico clonale (fingerprint- marker) con i blasti leucemici. Questa è una dimostrazione diretta, attraverso un marcatore genetico, e non funzionale, dell'origine del blasti leucemici dalla popolazione CD34+CD38-, nel 90% dei casi nella sottopolazione CD34+CD38-CD19- (Capitolo 3.1).
Abbiamo inoltre studiato se la frequenza del compartimento CD34+CD38- all'esordio LLA correlasse con il livello di MRM dopo chemioterapia. Abbiamo analizzato 133 pazienti LLA rilevando che una percentuale <1% di CD34+CD38- correla in modo statisticamente significativo con un basso livello di MRM rilevato dopo 33 giorni di terapia (Capitolo 3.1).

Durante gli ultimi mesi di dottorato mi sono avvicinata allo studio di WT1, un fattore di regolazione dello sviluppo. I meccanismi molecolari implicati nello sviluppo e nella ricaduta della LLA ad immunofenotipo T sono scarsamente compresi. Partendo dall'osservazione che nel 10% dei pazienti con LLA-T il gene WT1 è mutato, abbiamo approcciato lo studio di questo fattore dal punto di vista genico e proteico, per comprendere il suo coinvolgimento nello sviluppo della leucemia. La parte del lavoro a cui ho contribuito ha riguardato l'analisi dello stato di metilazione del promotore del gene WT1 (Capitolo 4.1).

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Tipo di EPrint:Tesi di dottorato
Relatore:Basso, Giuseppe
Dottorato (corsi e scuole):Ciclo 21 > Scuole per il 21simo ciclo > MEDICINA DELLO SVILUPPO E SCIENZE DELLA PROGRAMMAZIONE > EMATOONCOLOGIA E IMMUNOLOGIA
Data di deposito della tesi:29 Gennaio 2009
Anno di Pubblicazione:31 Gennaio 2009
Parole chiave (italiano / inglese):leucemia linfoblastica acuta
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 06 - Scienze mediche > MED/38 Pediatria generale e specialistica
Struttura di riferimento:Dipartimenti > pre 2012 - Dipartimento di Pediatria
Codice ID:1666
Depositato il:29 Gen 2009
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Bibliografia

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