Vai ai contenuti. | Spostati sulla navigazione | Spostati sulla ricerca | Vai al menu | Contatti | Accessibilità

| Crea un account

Nardi, Alessia (2009) Controllo trascrizionale dell'enzima Steroide Solfatasi in tessuti umani sani e tumorali. [Tesi di dottorato]

Full text disponibile come:

[img]
Anteprima
Documento PDF
1292Kb

Abstract (inglese)

Steroid sulfatase (STS) is a membrane-bound microsomal enzyme that hydrolyzes various alkyl (e.g., dehydroepiandrosterone sulfate) and aryl steroid sulfates (e.g., estrone sulfate, E1-S), leading to the in situ formation of biologically active hormones. In the human, STS is maximally expressed in the placenta, where it is required for estriol formation by the feto-placental unit. At lower levels, it normally occurs in several other human and primate tissues and seems to be involved in the growth of steroid dependent cancers in breast, endometrium and prostate. Actually, in estrogen receptor (ER)-positive tumors, STS mRNA level has been proposed as a significant and independent prognostic factor, since high levels of this messenger are associated with shorter disease-free survival of patients. The human STS gene contains 10 exons, spread over 146 kbp in the short arm of the X chromosome, and maps in the Xp22.3-Xpter position. The deduced amino acid sequence consists of 583 amino acids, including a 21-residue signal peptide. The STS cDNA has been cloned and sequenced from human placenta cDNA libraries. In placental transcripts, the first exon is partially translated and presents 5’-untranslated regions (5’-UTRs) of different lengths, owing to multiple transcription start sites (TSSs) scattered over a 50-bp region. The STS promoter associated with this exon is TATA-less, lowin GC content, and lacks binding sites for known transcription factors, though binding of putative factors was detected with the gel mobility shift assay
In this work, we show that the regulation of STS gene expression is even more complex, since at least eight alternatively spliced transcripts are involved in human STS gene expression in different tissues.

Abstract (italiano)

L’enzima steroide solfatasi (STS) promuove la reazione di idrolisi degli ormoni steroidei coniugati al solfato come il deidroepiandrosterone solfato (DHEA-S) e l’estrone solfato (E1-S) permettendo la formazione di composti ormonalmente attivi. L’attività di questo enzima, oltre a rivestire una funzione fondamentale nei meccanismi di comunicazione cellulare, assume una grande importanza nell’ambito dei tumori ormono-dipendenti nei quali è stato rilevato un incremento dei suoi livelli di espressione rispetto alla controparte sana; inoltre, in questi, rappresenta la via maggiormente utilizzata per la sintesi degli estrogeni promuoventi la proliferazione di tumori estrogeno-dipendenti. E’ stato anche dimostrato come agli alti livelli di espressione del messaggero dell’STS in tessuti tumorali sia associata una cattiva prognosi per il tumore alla mammella in donne sia in pre- che in post-menopausa.
Il gene della steroide solfatasi umana è localizzato nel braccio corto del cromosoma X e mappa precisamente nella regione Xp22.3-Xpter assieme al cluster di altre tre solfatasi: ARSD, ARSE, ARSF che sono comprese in un totale di 200 kb di DNA.
La struttura del gene umano, come riportato da studi eseguiti sul trascritto isolato dalla placenta, consiste di 10 esoni, intervallati da introni di diversa lunghezza, che variano da 102 pb a 35 kb, per un totale di 146 kb. La regione promotrice risulta essere inusuale in quanto manca del TATA box, non possiede isole ricche in GC e risulta difettiva anche di regioni di ancoraggio per il fattore Sp1 e per altri fattori di trascrizione noti. Non possiede cioè strutture o elementi associati a molti promotori eucaristici.
Come spesso succede per geni privi di TATA box, l’enzima possiede più siti di inizio della trascrizione. Il cDNA per l’enzima STS codifica per una proteina di 583 amminoacidi del peso di 63 kDa, dotata di un peptide segnale di 21-23 amminoacidi che viene tagliato dopo la traduzione per produrre una proteina matura costituita da 560 amminoacidi.
Recenti evidenze hanno messo in luce come l’espressione di tale gene sia probabilmente regolata in modo tessuto-specifico, mediante l’utilizzo di primi esoni non tradotti alternativi, associati a promotori diversi e presumibilmente controllati da fattori trascrizionali differenti. Mediante la tecnica di RLM-RACE abbiamo voluto studiare la regione 5’-terminale dei messaggeri codificanti l'enzima STS in diversi tessuti umani, sia sani che tumorali, allo scopo di verificare questo tipo di controllo della trascrizione e di descriverne i componenti.

Statistiche Download - Aggiungi a RefWorks
Tipo di EPrint:Tesi di dottorato
Relatore:Dalla Valle, Luisa
Dottorato (corsi e scuole):Ciclo 21 > Scuole per il 21simo ciclo > BIOLOGIA E MEDICINA DELLA RIGENERAZIONE > ENDOCRINOLOGIA COMPARATA
Data di deposito della tesi:30 Gennaio 2009
Anno di Pubblicazione:2009
Parole chiave (italiano / inglese):Steroide solfatasi umana, controllo trascrizionale, 5'RLM-RACE, MLPA
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 05 - Scienze biologiche > BIO/11 Biologia molecolare
Struttura di riferimento:Dipartimenti > Dipartimento di Biologia
Codice ID:1749
Depositato il:30 Gen 2009
Simple Metadata
Full Metadata
EndNote Format

Bibliografia

I riferimenti della bibliografia possono essere cercati con Cerca la citazione di AIRE, copiando il titolo dell'articolo (o del libro) e la rivista (se presente) nei campi appositi di "Cerca la Citazione di AIRE".
Le url contenute in alcuni riferimenti sono raggiungibili cliccando sul link alla fine della citazione (Vai!) e tramite Google (Ricerca con Google). Il risultato dipende dalla formattazione della citazione.

Ballabio A., Shapiro L.J.. Steroid sulfatase deficiency and X-linked ichthyosis. In: Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D. (Eds.), The metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease 2999-3022 (1995). Cerca con Google

Bedin M., Weil D., Fournier T., Cedard L., Frezal J., Biochemical evidence for the non inactivation of the steroid sulfatase locus in human placenta and fibroblasts. Human Genetics 59: 256-258 (1981). Cerca con Google

Bunyan D.J., Eccles D.M., Sillibourne J., Wilkins E., Simon Thomas N., Shea-Simonds J., Duncan P.J., Curtis C.E., Robinson D.O., Harvey J.F. and Cross N.C.P., Dosage analysis of cancer predisposition genes by multiplex ligation-dependent probe amplification, British Journal of Cancer 91: 1155-1159 (2004). Cerca con Google

Choe B.K., Lillehoj H.S., Dong M.K., Gleason S., Barron M., Rose N.R., Characterization of antigenic sites of human prostatic acid phosphatase. Annals of the New York Academy of Sciences 390: 16-26. (1982). Cerca con Google

Coughtrie Michael W.H., Sharp S., Maxwell K., Innes N.P., Biology and function of the reversible sulfation pathway catalysed by human sulfotransferases and sulfatases, Chemico-Biological Interactions 109: 3–27 (1998). Cerca con Google

Dalla Valle L., Toffolo V., Nardi A., Fiore C., Bernante P., Di Liddo R., Parnigotto PP. and Colombo L., Tissue-specific transcriptional initiation and activity of steroid sulfatase complementing dehydroepiandrosterone sulfate uptake and intracrine steroid activations in human adipose tissue, Journal of Endocrinology 190: 129–139 (2006). Cerca con Google

Dalla Valle L., Toffolo V., Nardi A., Fiore C., Armanini D., Belvedere P., Colombo L., The expression of the human steroid sulfatase-encoding gene is driven by alternative first exons, Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 107: 22-29 (2007). Cerca con Google

Dillo Waljit S., Murphy K.G., Bloom S., Endocrinology: the next 60 years, Journal of Endocrinology 190: 7–10 (2006). Cerca con Google

Epstein E.H., Leventhal M.E., Steroid sulfatase of human leukocytes and epidermis and the diagnosis of recessive X-linked ichthyosis. Journal of the Clinical Investigation 67: 1257-1262 (1981). Cerca con Google

Ferrante P., Messali S., Meroni G., Ballabio A.. Molecular and biochemical characterisation of a novel sulphatase gene: aryl sulphatase G (ARSG). European Journal of Human Genetics 10: 813-818. (2002) Cerca con Google

Friedman Edward Can a single model explain both breast cancer and prostate cancer?, Theoretical Biology and Medical Modelling 4:28 (2007). Cerca con Google

Garabed Eknoyan, Emergence of the Concept of Endocrine Function and Endocrinology, Advances in Chronic Kidney Disease 11(4): 371-376 (2004). Cerca con Google

Ghosh Debashis, Mutations in X-linked ichthyosis disrupt the active site structure of estrone/DHEA sulfatase, Biochimica et Biophysica Acta 1739: 1–4 (2004). Cerca con Google

Gutierrez-Hartmann A., Duval D.L., Bradford A.P.., ETS transcription factors in endocrine Systems, Trends Endocrinology Metabolism 18 (4): (2007). Cerca con Google

Hernandez-Martìn A., Gonzà Lez-Sarmiento R. and De Unamuno P., X-linked ichthyosis: an update, British Journal of Dermatology 141: 617–627 (1999). Cerca con Google

Hernandez-Guzman F.G., Higashiyama T., Osawa Y., Ghosh D., Purification, characterization and crystallization of human placental estrone/dehydroepiandrosterone sulfatase, a membrane-bound enzyme of the endoplasmic reticulum, Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 78: 441–450 (2001). Cerca con Google

Hernandez-Guzman F.G., Higashiyama T., Pangborn W., Osawa Y., Ghosh D., Structure of Human Estrone Sulfatase Suggests Functional Roles of Membrane Association, The Journal of Biological Chemistry 278(25): 22989–22997 (2003). Cerca con Google

Hoffmann R., Rot A., Niiyama S., Billich A., Steroid sulfatase in the human hair follicle concentrates in the derma papilla. Journal of Investigative dermatology 117: 1342-1348 (2001) Cerca con Google

Howarth N.M., Purohit A., Reed M.J., Potter B.V., Estrone sulfamatepotent inhibitors of estrone sulfatase with therapeutic potential. Journal of Medicinal Chemistry 37: 219-221 (1994) Cerca con Google

Kozak M.. Point mutations define a sequence flanking the AUG initiator codon that modulates translation by eukaryotic ribosomes. Cell, 44, 283-292 (1986) Cerca con Google

Lekanne Deprez R. H., Fijnvandraat Arnoud C., Ruijter J.M., and Moorman Antoon F.M., Sensitivity and accuracy of quantitative real-time polymerase chain reaction using SYBR green I depends on cDNA synthesis conditions, Analytical Biochemistry 307: 63–69 (2002). Cerca con Google

Li X.M., Alperin E.S., Salido E., Gong Y., Yen P., Shapiro L.J, Characterization of the promoter region of human steroid sulfatase: a gene which escapes X inactivation, Somatic Cell Molecular Genetics 22: 105-117 (1996). Cerca con Google

Lodish H., Berk A., Zipursky S.L., Matsudaira P., Baltimore D., Darnell J.E.. Biologia molecolare della cellula. Zanichelli editore (2002). Cerca con Google

Miki Y., Nakata T., Suzuki T., Darnel A.D., Moriya T., Kaneko C., Hidaka K., Shiotsu Y., Kusaka H., Sasano H., Systemic distribution of steroid sulfatase and estrogen sulfotrasferase in human adult and fetal tissues, Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 87: 5760-5768. (2002) Cerca con Google

Migeon B., Shapiro L.J., Norum R.A., Mohandas T., Axelman J., Dabora R.L., Differential expression of steroid sulphatase locus on active and inactive human X chromosome. Nature 299: 838-840. (1982) Cerca con Google

Milewich L., Porter J.C., In situ steroid sulfatase activity in human epithelial carcinoma cells of vaginal, ovarian and endometrial origin. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 65, 164-169 (1987). Cerca con Google

Nakamura Y., Miki Y., Suzuki T., Nakata T., Darnel D.A., Moriya T., Tazawa C., Saito H., Ishibashi T., Takahashi S., Yamada S., and Sasano H., Steroid Sulfatase and Estrogen Sulfotransferase in the Atherosclerotic Human Aorta, American Journal of Pathology 163(4): (2003). Cerca con Google

Nakata T., Takashima S., Shiotsu Y., Murakata C., Ishida H., Akinaga S., Li P., Sasano H., Suzuki T., Saeki T., Role of steroid sulfatase in local formation of estrogen in post-menopausal breast cancer patients, Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 86: 455–460 (2003). Cerca con Google

Okuda T., Saito H., Sekizawa A., Shimizu Y., Akamatsu T., Kushima M., Yanaihara T., Okai T., Farina A., Steroid Sulfatase Expression in Ovarian Clear Cell Adenocarcinoma: Immunohistochemical Study, Gynecologic Oncology 82: 427–434 (2001). Cerca con Google

Parker C.R.J., Falany C.N., Stockard C.R., Stankovic A.K., Grizzle W.E. Immunohistochemical localization of dehydroepiandrosterone sulfotransferase in human fetal tissues. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 78: 234-236. (1994). Cerca con Google

Reed M. J., Purohit A., Woo L.W., Newman S.P., Potter B.V., Steroid Sulfatase: Molecular Biology, Regulation, and Inhibition, Endocrine Reviews 26(2):171–202 (2005). Cerca con Google

Salido E. C., Yen, P. H., Barajas, L., and Shapiro, L. J. Steroid sulfatase expression in human placenta: immunocytochemistry and in situ hybridization study, Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 70(6):1564-7 (1990). Cerca con Google

Sardiello M., Annunziata I., Roma G. and Ballabio A., Sulfatases and sulfatase modifying factors: an exclusive and promiscuous relationship, Human Molecular Genetics 14(21) (2005). Cerca con Google

Schouten J.P., McElgunn Cathal J., Waaijer R., Zwijnenburg D., Diepvens F., Pals G., Relative quantification of 40 nucleic acid sequences by multiplex ligation-dependent probe amplification, Nucleic Acids Research 30 (12 e57) (2002). Cerca con Google

Selcer K.W., Kabler H., Sarap J., Xiao Z., Li P.K., Inhibition of steryl sulfatase activity in LNCaP human prostate cancer cells, Steroids 67 (10):821-6. (2002) Cerca con Google

Shapiro L.J., Mohandas T., Weiss R., Romeo G., Non-inactivation of an X-chromosome locus in man, Science 204: 1224-1226. (1979) Cerca con Google

Shapiro M.B., e Senapathy P. RNA splice junctions of different classes of eukaryotes: sequence statistics and implications in gene expression. Nucleic Acids Reserch., 15, 7155-7174 (1987). Cerca con Google

Stein C., Hille A., Seidel J., Rijnbout S., Waheed A., Schmidt B., Geuze H., Von Figura K., Cloning and expression of human steroid-sulfatase. Membrane topology, glycosylation, and subcellular distribution in BHK-21 cells. The Journal of Biological Chemistry, 264, 13865-13872 (1989). Cerca con Google

Stern Rowena F., Roland G. Roberts, Kathy Mann, Shu C. Yau, Jonathan Berg and Caroline Mackie Ogilvie, Multiplex ligation-dependent probe amplification using a completely synthetic probe set, BioTechniques 37:399-405 (2004). Cerca con Google

Sugawara Teruo and Fujimoto Seiichiro, The potential function of steroid sulphatase activity in steroid production and steroidogenic acute regulatory protein expression, Biochemical. Journal. 380: 153–160 (2004). Cerca con Google

Sugawara T., Nomura E. and Hoshi N., Both N-terminal and C-terminal regions of steroid sulfatase are important for enzyme activity, Journal of Endocrinology 188: 365–374 (2006). Cerca con Google

Suzuki T., Nakata T., Miki Y., Kaneko C., Moriya T., Ishida T., Akinaga S., Hirakawa H., Kimura M., Sasano H., Estrogen Sulfotransferase and Steroid Sulfatase in Human Breast Carcinoma, Cancer Research 63: 2762–2770 (2003). Cerca con Google

Suzuki M., Ishida H., Shiotsu Y., Nakata T., Akinaga S., Takashima S., Utsumi T., Saeki T., Harada N., Expression level of enzymes related to in situ estrogen synthesis and clinicopathological parameters in breast cancer patients. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology (2008) Epub ahead of print Cerca con Google

Ugele B. and Regemann K., Differential increase of steroid sulfatase activity in XX and XY trophoblast cells from human term placenta with syncytia formation in vitro, Cytogenetics and Cell Genetics 90:40–46 (2000). Cerca con Google

Utsunomiya H., Ito K., Suzuki T., Kitamura T., Kaneko C., Nakata T., Niikura H., Okamura K., Yaegashi N., Sasano H., Steroid Sulfatase and Estrogen Sulfotransferase in Human Endometrial Carcinoma, Clinical Cancer Research 10: 5850–5856 (2004). Cerca con Google

Von Heijne G. A new method for predicting signal sequence cleavage sites. Nucleic Acids Research 14, 4683-4690 (1986). Cerca con Google

Williams M.L., Elias P.M.. Stratum corneum lipids in disorders of cornification, Journal of the Clinical Investigation 68: 1404-1410 (1981). Cerca con Google

Yamamoto T., Kitawaki J., Urabe M., Honjo H., Tamra T., Noguchi T., Okada H., Sasaki H., Tada A., Terashima Y., Nakamura J., Yoshihama M. Estrogen productivity of endometrium and endometrial cancer tissue; influence of aromatase on proliferation of endometrial cancer cells. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology., 44, 463-468 (1993). Cerca con Google

Yanaihara A., Otsuka Y., Iwasaki S., Okai T., Yanaihara T., Strong expression of steroid sulfatase in human cumulus cells in patients with uterosis, Fertility and Sterility 84(2) (2005). Cerca con Google

Yen P.H., Marsh B., Allen E., Tsai S.P., Ellison J., Connoly L., Neiswanger K., Shapiro L.J.. The human X-linked steroid sulfatase gene and a Y encoded pseudogene: evidence for an inversion of the Y chromosome during primate evolution. Cell 55: 1123-1135. (1988) Cerca con Google

You X., Yang R., Tang X., Gao L., Ni X., Corticotropin-Releasing Hormone Stimulates Estrogen Biosynthesis in Cultured Human Placental Trophoblasts, Biology of Reproduction 74: 1067–1072 (2006). Cerca con Google

Zaichuk T., Ivancic D., Scholtens D., Schiller C., Seema A.K., Tissue-specific transcripts of human steroid sulfatase are under control of estrogen signaling pathways in breast carcinoma, Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 105: 76–84 (2007). Cerca con Google

Download statistics

Solo per lo Staff dell Archivio: Modifica questo record