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Geotti-Bianchini, Piero (2009) Development of novel helical nucleopeptides
for applications as nucleic acid modulators.
[Tesi di dottorato]

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Abstract (inglese)

Gene therapy aims at the treatment of genetic diseases at molecular level by interactions with nucleic acids (DNA and RNA). Synthetic oligonucleotides can selectively recognize complementary sequences and inhibit or modulate gene expression in vitro. However, it is not possible to use synthetic oligonucleotides for in vivo applications, due to several serious problems, particularly their rapid enzymatic hydrolysis and their extreme difficulty to cross cell membranes.
To overcome such limitations, nucleotide analogues, which should have better biological properties while retaining, or even improving, the affinity and selectivity towards complementary strands characteristic of the natural nucleotide structures, have been designed. Nucleopeptides are one of the recently developed classes of analogues; they are peptides containing nucleoamino acid residues, non proteogenic amino acids carrying nucleobases at their side chains.
The work presented in this thesis concerns the study of the properties of sequential helical nucleopeptides containing alanyl-nucleoamino acid residues (AlaB) at i,i+3 positions in view of applications as nucleic acid modulators. Indeed, if such nucleopeptides assume a 310-helical conformation, side chain nucleobases are aligned along the helical axis and this might favour cooperative interactions with complementary functionalized strands.
To better evaluate the importance of structuration on the nucleopeptide pairing properties, both rigid (based on the 310 helix promoting C?-tetrasubstituted residue Aib) and flexible (based in the less structuring proteogenic residue Ala) nucleopeptides have been synthesized and conformational and biological properties of both kinds of nucleopeptides have been investigated.
As regards the rigid nucleopeptides, this work reports on:
(I) The synthesis and characterization of protected nucleopeptides, each containing one of the four DNA nucleobases;
(II) The synthesis of protected hexa-nucleopeptide and of a completely deprotected, water-soluble hepta-nucleopeptide, both containing two thymines;
(III) The crystal structure of a protected thymine containing nucleo-tripeptide;
(IV) The conformational characterization in solution of the protected nucleo-tripeptides, of the nucleo-hexapeptide and of the nucleo-heptapeptide.

As regards the flexible nucleopeptides, this work reports on:
(I) The design and solid-phase parallel synthesis of model nucleopeptide libraries, for synthetic protocol optimization and conformational analysis;
(II) The design and solid-phase parallel synthesis of partially biotinylated or fluorescently derivatized nucleopeptide libraries containing each of the four DNA nucleobases, for pairing and biological tests;
(III) The conformational characterization by CD and 2D NMR of a thymine-based model nucleo-heptapeptide containing two nucleobases, and of an analogue carrying an Aib residue in the middle of its sequence.
(IV) The surface plasmon resonance analysis of nucleopeptide/nucleopeptide and of nucleopeptide/nucleotide pairing properties, through immobilization of biotinylated molecules on functionalized gold chips.

As regards the assessment of the nucleopeptide biological properties, this works reports on:
(I) Cytotoxicity tests carried on a rigid and on variously functionalized flexible thymine-based nucleopeptides;
(II) Flow-cytometric and microscopy cell penetration experiments carried on fluorescent and biotinylated thymine-based nucleopeptides, supported by colocalization tests and by time, concentration, and energy dependence analysis of cell uptake.
(III) Stability tests in mouse serum carried on flexible, mixed, and rigid thymine containing heptapeptides.

Finally, the whole of the data collected have been evaluated in order to give a global judgement on the properties of the nucleopeptides studied as precursors for the development as nucleic acid modulators.

Abstract (italiano)

Riassunto
La terapia genica mira a curare determinate malattie operando a livello molecolare sugli acidi nucleici (DNA et RNA). Oligonucleotidi sintetici possono riconoscere selettivamente sequenze complementari ed inibire o modulare l’espressione genica in vitro. Non è tuttavia possible utilizzare oligonucleotidi sintetici per applicazioni in vivo, a causa di svariati gravi problemi, in particolare la loro rapida degradazione enzimatica e la grande difficoltà di penetrazione attraverso le membrane cellulari. Per superare tali limiti sono stati proposti analoghi di nucleotidi, che dovrebbero possedere migliori proprietà biologiche, mantenendo, o perfino migliorando, l’affinità e la selettività verso sequenze complementari caratteristiche delle strutture nucleotidiche naturali.
Una tra le classi di analoghi sviluppate di recente sono i nucleopeptidi, peptidi contenenti nucleoamminoacidi, ossia amminoacidi non proteogenici che portano una nucleobase in catena laterale.
Il presente lavoro di tesi aveva l’obiettivo di studiare le proprietà di nucleopeptidi sequenziali in conformazione elicoidale contenenti alanil-nucleoamminoacidi (AlaB) in posizione i,i+3 per applicazioni come modulatori di acidi nucleici. Infatti, se tali nucleopeptidi assumono una conformazione elicoidale 310, le nucleobasi in catena laterale si trovano allineate lungo l’elica e ciò potrebbe favorire interazioni cooperative con sequenze complementari.
Per meglio valutare l’importanza della strutturazione sulle proprietà di riconoscimento dei nucleopeptidi, si sono sintetizzati sia nucleopeptidi rigidi (basati sull’amminoacido C?-tetrasostituito Aib, che favorisce l’assunzione di strutture elicoidali 310), sia analoghi flessibili (basati sull’amminoacido proteogenico Ala, meno strutturante), e ne sono state studiate sia le proprietà conformazionali che biologiche.
Riguardo ai nucleopeptidi rigidi sono descritte:
(I) La sintesi e la caratterizzazione di nucleopeptidi protetti contententi ciascuno una delle quattro nucleobasi del DNA;
(II) La sintesi e la caratterizzazione di un nucleoesapeptide protetto e di un nucleoeptapeptide idrosolubile completamente deprotetto, entrambi contenenti due timine;
(III) La struttura cristallina di un nucleotripeptide protetto contenente timina;
(IV) La caratterizzazione conformazionale in soluzione dei nucleotripeptidi protetti, del nucleoesapeptide e del nucleoeptapeptide.

Riguardo ai nucleopeptidi flessibili sono descritte:
(I) La progettazione e la sintesi in parallelo su fase solida di librerie di nucleopeptidi modello per l’ottimizzazione dei protocolli sintetici e per analisi conformazionali;
(II) La progettazione e la sintesi in parallelo su fase solida di librerie di nucleopeptidi contenenti ciascuna delle quattro nucleobasi del DNA, parzialmente biotinilati o derivatizzati con fluorofori, per studi di riconoscimento e biologici;
(III) La caratterizzazione conformazionale CD e 2D NMR di un nucleoeptapeptide modello contenente due timine e di un analogo con un residuo di Aib al centro della sequenza;
(IV) L’analisi per risonanza plasmonica di superficie delle proprietà di riconoscimento tra nucleopeptidi e tra nucleopeptidi e nucleotidi via immobilizzazione di molecole biotinilate su lastrine di oro funzionalizzate.

Riguardo alla valutazione delle proprietà biologiche dei nucleopeptidi, sono descritti:
(I) Test di citotossicità svolti su un nucleopeptide rigido e su vari nucleopeptidi flessibili basati sulla timina;
(II) Misure di citometria in flusso ed analisi di microscopia riguardo alle proprietà di penetrazione cellulare di nucleopeptidi fluorescenti o biotinilati basati sulla timina, supportate da prove di colocalizzazione e da un’analisi della dipendenza da tempo, concentrazione ed energia della penetrazione cellulare;
(III) Misure di stabilità in siero murino eseguite sugli eptapeptidi rigido, misto e flessibile contenenti timina.

Infine l’insieme dei dati raccolti è stato valutato nella sua totalità onde fornire un giudizio globale sulle proprietà dei nucleopeptidi studiati per lo sviluppo di modulatori di acidi nucleici.

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Tipo di EPrint:Tesi di dottorato
Relatore:Formaggio, Fernando
Correlatore:Bianco, Alberto
Dottorato (corsi e scuole):Ciclo 21 > Scuole per il 21simo ciclo > SCIENZE MOLECOLARI > SCIENZE CHIMICHE
Data di deposito della tesi:30 Gennaio 2009
Anno di Pubblicazione:2009
Parole chiave (italiano / inglese):Aib, nucleopeptides, nucleoamino acids, 3,10-helical, nucleotide analogues
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 03 - Scienze chimiche > CHIM/06 Chimica organica
Struttura di riferimento:Dipartimenti > Dipartimento di Scienze Chimiche
Codice ID:1768
Depositato il:30 Gen 2009
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Bibliografia

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