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Zangoni, Elena (2009) Synthesis, quality control and pharmacological studies of 99mTc- and 188Re- radiopharmaceuticals for imaging and therapy. [Tesi di dottorato]

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Abstract (inglese)

The most important goal of the research in the radiopharmaceutical field is the development of radioactive isotopes containing drugs, suitable for the application in diagnosis and therapy.
Technetium-99m is a gamma-emitter with optimal characteristics widely employed in Nuclear Medicine for imaging, and it is readily available as pertechnetate from the 99Mo/99mTc generator.
Rhenium-188 appears to be promising as a candidate for the treatment of neoplasia for its beta(-)- emission, available as perrhenate from a 188W/188Re generator, facility that makes it suitable for clinical use.
For the development of site-directed diagnostic and therapeutic radiopharmaceuticals, a biomolecule (hormones, peptides i.e.) with high affinity for a receptor-target should be labelled to deliver the radionuclide in a specific body region.
Labelled biomolecules must exhibit in vivo stability and retain receptor affinity after administration. The labelling protocol is therefore optimised depending on the structure of the desired biomolecule, then receptor binding studies and in vivo biodistribution studies on the labelled species must be performed to confirm the ability to accumulate on target cells or organs.
This work relates on the production of target-specific radiopharmaceuticals focusing on two types of biomolecules, somatostatin analogues and hyaluronic acid.
The first part of this work involves the indirect labelling of two somatostatin dicarba-analogues, named CIF and CIN, conjugated to the chelating agent PN2S. Chapter 2 describes the adopted labelling protocols, which were carried out using two different metal cores: 99mTc-oxo for the CIN-PN2S peptide, and 99mTc–tricarbonyl for the CIF-PN2S peptide. Afterwards, stability studies and biodistribution studies in animal models were performed on the obtained complexes, which results are debated in chapter 3. In particular, [CIF-PN2S-99mTc(CO)3-DMTC] complex demonstrated to maintain its specificity for somatostatin-receptor expressing organs.
The second part of this work is focused on the direct labelling with 188Re of the liver targeting agent hyaluronic acid. In order to evaluate the possible therapeutic use of the obtained complex, stability studies and pharmacokinetics of 188Re-HA were carried out, as reported in chapter 4. Afterwards, toxicity and dosimetry of the radiolabelled compound were evaluated, and finally therapeutic effect on animal models with induced liver cancer was studied. The encouraging results obtained, reported in chapter 5, prompted us to consider hyaluronic acids with different molecular weights (5, 10, 200 and 500 kDa), in order to determine if they can provide some advantages in liver uptake with respect to the HA previously studied. As reported in chapter 6, high molecular weight HAs were directly labelled with 188Re and tested to evaluate their stability. Biodistribution studies in healthy mice showed that liver uptake was higher with respect to the 70 kDa HA used in the previous chapter. Therefore these high molecular weights 188Re HAs seem to be promising agents for the treatment of liver cancer, since they enable a further reduction on the exposition of non target tissues to radiation damage.

Abstract (italiano)

La ricerca nella disciplina radiofarmaceutica ha come obiettivo primario lo sviluppo di composti contenenti isotopi radioattivi per applicazioni di tipo diagnostico e/o terapeutico.
Il tecnezio-99m è gamma emettitore dotato di ottime proprietà sia chimiche che nucleari, che ne giustificano l’enorme impiego nella diagnostica per “imaging” in medicina nucleare. E’ inoltre disponibile nella specie pertecnetato grazie al generatore 99Mo/99mTc, che per la sua reperibilità ed economicità è presente in quasi tutti gli ospedali.
Il renio-188 invece è un radionuclide beta-meno emettitore, particolarmente interessante per il potenziale trattamento radioterapico dei tumori. Anch’esso viene prodotto mediante un generatore, rendendo dunque possibile un suo impiego nei reparti di medicina nucleare.
La marcatura con un tracciante radioattivo di biomolecole con affinità recettoriale si inserisce nel settore della produzione di radiofarmaci target-specifici. In particolare questa strategia deve portare all’ottenimento di specie stabili in vivo e non deve alterare la loro biospecificità. Il metodo di marcatura deve quindi essere studiato in funzione della biomolecola in esame, e successivamente devono essere effettuati studi di binding recettoriale e di biodistribuzione in vivo per confermare la capacità della specie marcata di accumularsi a livello dell’organo o delle cellule bersaglio.
Questo lavoro di tesi affronta la produzione di radiofarmaci recettore-specifici attraverso lo studio di due biomolecole, derivati della somatostatina e acido ialuronico.
La prima parte del lavoro riguarda la marcatura indiretta di due dicarba-analoghi della somatostatina, CIF e CIN, derivatizzati con il set chelante PN2S. Nel capitolo 2 vengono riportati i due protocolli di marcatura adottati, che prevedono l’impiego di due diversi centri metallici: 99mTc-oxo per il peptide CIN-PN2S e 99mTc –tricarbonile per il peptide CIF-PN2S. Successivamente sui complessi ottenuti sono stati eseguiti gli studi di stabilità e biodistribuzione in animali, i cui risultati sono discussi nel capitolo 3. Il complesso [CIF-PN2S-99mTc(CO)3-DMTC] ha dimostrato mantenere la specificità per gli organi esprimenti recettori per la somatostatina.
La seconda parte di questo lavoro invece si è concentrata sulla marcatura diretta con 188Re di acido ialuronico quale agente direzionante per il fegato. Al fine di valutare il possibile impiego terapeutico del complesso ottenuto, sono stati eseguiti studi di stabilità e farmacocinetiche di 188Re-HA riportate nel capitolo 4. Successivamente, sono state prese in esame la tossicità e la dosimetria legate alla somministrazione del composto marcato, per poi studiarne l’effetto terapeutico su modelli animali con tumore epatico. I risultati incoraggianti di questo studio, riportati nel capitolo 5, ci hanno indotto a prendere in esame acidi ialuronici a diversi pesi molecolari (5, 10, 200 e 500 kDa), per verificare se potessero offrire dei vantaggi rispetto all’HA precedentemente utilizzato dal punto di vista dell’accumulo nell’organo bersaglio. Come riportato nel capitolo 6, i derivati ad elevato peso molecolare una volta marcati direttamente con 188Re, sottoposti ai successivi studi di stabilità e di biodistribuzione in animali sani, hanno evidenziato come l’accumulo di HA a livello epatico sia maggiore rispetto all’acido ialuronico (70 kDa) utilizzato nei trattamenti terapeutici, risultando così vantaggiosi poiché permettono di ridurre ulteriormente l’esposizione dei tessuti non target al danno da radiazione.

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Tipo di EPrint:Tesi di dottorato
Relatore:Mazzi, Ulderico
Dottorato (corsi e scuole):Ciclo 21 > Scuole per il 21simo ciclo > SCIENZE MOLECOLARI > SCIENZE FARMACEUTICHE
Data di deposito della tesi:02 Febbraio 2009
Anno di Pubblicazione:31 Gennaio 2009
Parole chiave (italiano / inglese):somatostatin analogues, technetium-99m, radiopeptides, hyaluronic acid, rhenium-188, cancer therapy, specific targeting, beta emitters in cancer
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 03 - Scienze chimiche > CHIM/03 Chimica generale e inorganica
Struttura di riferimento:Dipartimenti > pre 2012 - Dipartimento di Scienze Farmaceutiche
Codice ID:1864
Depositato il:02 Feb 2009
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Bibliografia

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