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Manesso, Erica (2010) DYNAMICS OF PANCREATIC BETA CELLS: Evidence for Beta Cell Turnover and Attempted Regeneration in Diabetes from Sources of Beta Cells other than Beta Cell Replication in Rats, Monkeys, and Humans. [Tesi di dottorato]

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Abstract (inglese)

Since the fundamental defect in both type 1 (T1DM) and type 2 diabetes (T2DM) is beta cell failure, there is increasing interest in the capacity, if any, for beta cell regeneration. In this context quantitative analysis of beta cell turnover becomes essential to permit investigation of the mechanisms that regulate it. For example, how does beta cell mass adapt to obesity?
How is beta cell mass preserved during aging? How does beta cell mass expand during childhood?
In collaboration with the Larry Hillblom Islet Research at David Geffen School of Medicine, University of California Los Angeles, we developed a dynamic model to estimate beta cell turnover. Assuming homogeneity of beta cells, the model describes beta cell mass as the balance between beta cell formation and loss. Beta cells are added either by replication of existing beta cells or by other sources of beta cells (OSB), and they are mainly lost through beta cell apoptosis. Since all the model parameters can be quantified with the exception of OSB, it was possible to solve for this unknown.
The resulting components of beta cell turnover, i.e. new beta cell formation (replication of existing beta cells plus other sources of beta cells rather than beta cell replication) and beta cell death (apoptosis), were used to develop a population model to assess the mean age of a beta cell as well as the mean beta cell lifetime. The resulting model is a variation of the classical McKendrick-von Foerster equation and describes beta cells as a variegate population of cells that differ each other by their own age.
The novel insights that emerge by applying the model to different species, i.e. rats, monkeys, and humans are: 1) there is ongoing beta cell turnover in non diabetic rats, monkeys, and humans through adult life; 2) formation and maintenance of the population of adult beta cells largely depend on OSB in non diabetic rats, monkeys, and humans; 3) the formation of new beta cells from other sources of beta cells increases substantially in the face of the increased beta cell apoptosis in the HIP rat model of type 2 diabetes, delaying the decline in beta cell mass. In contrast, beta cell turnover is low in the streptozotocin (STZ) monkey model of T1DM, compared to non diabetic controls. The extent that beta cells are formed in the STZ monkey is again primarily from OSB. 4) Beta cell replication is the primary mechanism subserving the postnatal expansion of beta cell mass in childhood, while in adulthood OSB is the principal mechanism for maintaining beta cell mass in face of an increased beta cell apoptosis; 5) beta cell mass and beta cell turnover increase in response to obesity in humans; 6) the estimated mean age of a beta cell (1-2 months in rats, 2-5 months in monkeys, and 6 months- 2 years in humans) and the mean beta cell lifetime (1-3 months in rats, 2-5 months in monkeys, and 6 months-2 years in humans) potentially permit endogenous regeneration of beta cell mass in diabetes if beta cell turnover could be altered therapeutically.
The presented models provide, for the first time, information about sources of beta cells other than those derived from beta cell replication and estimates of the mean age of a beta cell and the mean beta cell lifetime in rats, monkeys, and humans. The results have an impact from a clinical point of view considering that: a) the origin of beta cells is actively debated, i.e. some propose duplication of existing beta cells, and others suggest formation of new beta cells from a variety of sources; b) restoration of glycemic control in type 1 and type 2 diabetes through endogenous regeneration could be a potential alternative strategy to pancreas transplantation given the insufficient number of pancreases available for transplantation and the risks of prolonged immunosuppression; c) the unique experimental approach to identify other sources of beta cells is the cell-lineage tracing that is not available in humans. Furthermore, the results encourage: a) future studies on beta cell turnover in patients with diabetes; b) the development of ad hoc experiments that identify the possible other sources of beta cells rather than beta cell replication; c) to plan both experiments and mathematical models to establish the forms and the time required for endogenous regeneration of beta cell mass.

Abstract (italiano)

L’interesse verso una potenziale rigenerazione della massa beta cellulare è in aumento poiché un difetto della stessa caratterizza sia il diabete di tipo 1 che quello di tipo 2. In questo contesto un’analisi quantitativa del turnover beta cellulare diviene essenziale per comprendere la varietà dei meccanismi che lo regolano. Per esempio, la massa beta cellulare si adatta all’obesità?
Si preserva con l'età? Come si espande nell’infanzia?
In collaborazione con il Larry Hillblom Islet Research at David Geffen School of Medicine, University of California Los Angeles, è stato sviluppato un modello dinamico per la stima del turnover beta cellulare. Assumendo un comportamento omogeneo delle beta cellule in termini di turnover, il modello riesce a descrivere la massa beta cellulare come il bilancio tra la formazione e la morte di beta cellule. Le beta cellule si formano o dalla duplicazione di beta cellule esistenti o da altre sorgenti (abbreviate con OSB, dall’inglese Other Sources of Beta cells) e muoiono principalmente per apoptosi. Dal momento che tutti i parametri del modello possono essere determinati ad eccezione di OSB, dal modello si determina questa quantità incognita. Le componenti del turnover beta cellulare, ovvero la formazione di nuove beta cellule (duplicazione di beta cellule esistenti sommata a OSB) e l’apoptosi, sono state impiegate nello sviluppo di un modello di popolazione per la stima dell’età e dell’aspettativa di vita medie di una beta cellula. Il modello risultante è una variazione della classica equazione di McKendrick-von Foerster e descrive le beta cellule come una popolazione di cellule che differiscono l’una dall’altra per la loro età.
Gli innovativi risultati che emergono dall’applicazione dei modelli a specie differenti, ovvero ratti, scimmie e individui sono: 1) c’è turnover beta cellulare nei ratti, nelle scimmie e negli individui non diabetici in età adulta; 2) la formazione ed il mantenimento della massa beta cellulare dipendono maggiormente da OSB; 3) la formazione di nuove beta cellule da parte di OSB aumenta in modo sostanziale a fronte di un incremento di apoptosi nei ratti di tipo HIP, modello animale del diabete di tipo 2, rallentando in questo modo il declino della massa beta cellulare. In contrasto, il turnover beta cellulare è ridotto nelle scimmie di tipo STZ (ovvero scimmie trattate con streptozotocin), modello animale del diabete di tipo 1, rispetto alle scimmie non diabetiche di controllo. Inoltre la formazione di nuove beta cellule nelle scimmie di tipo STZ è dovuta in gran parte a OSB. 4) La duplicazione di beta cellule esistenti è il meccanismo primario che regola l’espansione della massa beta cellulare nell’infanzia, mentre in età adulta OSB è responsabile del mantenimento della massa beta cellulare a fronte di un incremento dell’apoptosi; 5) la massa ed il turnover beta cellulari aumentano in risposta all’obesità negli individui; 6) le stime ottenute per l’età media di una beta cellula (1-2 mesi nei ratti, 2-5 mesi nelle scimmie e 6 mesi-2 anni negli individui) e per la sua aspettativa di vita media (1-3 mesi nei ratti, 2-5 mesi nelle scimmie e 6 mesi-2 anni negli individui) sono potenzialmente compatibili con la rigenerazione endogena della massa beta cellulare nel diabete, qualora fosse possibile alterare il turnover beta cellulare in modo terapeutico.
I modelli presentati forniscono per la prima volta informazioni sulla presenza di sorgenti di beta cellule diverse dalla duplicazione di beta cellule e stime dell’età e dell’aspettativa di vita medie di una beta cellula nei ratti, nelle scimmie e negli individui. I risultati ottenuti hanno un impatto dal punto di vista clinico considerando che: a) l’origine delle beta cellule è causa di accesi dibattiti: alcuni ricercatori suggeriscono come origine principale la duplicazione delle beta cellule esistenti, altri la formazione di nuove beta cellule da svariate sorgenti diverse dalla duplicazione beta cellulare; b) il ripristino del controllo glicemico sia nel diabete di tipo 1 sia in quello di tipo 2 attraverso una rigenerazione interna potrebbe essere una potenziale strategia alternativa al trapianto di pancreas, dati il numero insufficiente di pancreas disponibili per il trapianto e i rischi di una prolungata terapia immunosoppressiva; c) l’unico approccio sperimentale che consente di identificare le sorgenti di nuove beta cellule diverse dalla duplicazione beta cellulare è la cell-lineage tracing, non disponibile negli studi clinici. In aggiunta i risultati incoraggiano: a) studi futuri sul turnover beta cellulare nei pazienti diabetici; b) lo sviluppo di esperimenti ad hoc atti ad identificare OSB; c) la messa a punto di esperimenti e modelli matematici in grado di stabilire le modalità ed i tempi richiesti per la rigenerazione endogena della massa beta cellulare.

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Tipo di EPrint:Tesi di dottorato
Relatore:Dalla Man, Chiara
Dottorato (corsi e scuole):Ciclo 22 > Scuole per il 22simo ciclo > INGEGNERIA DELL'INFORMAZIONE > BIOINGEGNERIA
Data di deposito della tesi:NON SPECIFICATO
Anno di Pubblicazione:25 Gennaio 2010
Parole chiave (italiano / inglese):mathematical modeling; pancreatic beta cell; diabetes; beta cell lifetime
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 09 - Ingegneria industriale e dell'informazione > ING-INF/06 Bioingegneria elettronica e informatica
Struttura di riferimento:Dipartimenti > Dipartimento di Ingegneria dell'Informazione
Codice ID:2446
Depositato il:21 Set 2010 12:30
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