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Donnola, Paola (2010) Sintesi organiche in reattori microfluidici. [Tesi di dottorato]

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Abstract (inglese)

Organic synthesis is a powerful enterprise that continues to develop more selective and efficient chemical methods and synthetic routes.
To synthesize complex molecules, whether in academic laboratories or industrial manufacturing, reactions are often performed iteratively in batch reactors. Although these stepwise methods are effective, they are also very wasteful. The pharmaceutical industry, for example, produces 25–100 kg of waste for every kilogram of a complex molecule synthesized.
Though chemists are constantly striving to devise more efficient syntheses, recent reminders of a resource-limited world underscore the need for more sustainable methods and technologies to synthesize molecules of importance.
The application of new technologies, such as microreactors (MR), to organic synthesis can be used to achieve this goal, because MR can be considered as promising tools for studying and optimization of chemical reactions.
A MR is generally defined as a series of interconnecting channels in which small quantities of reagents are manipulated.
The continuous mode of operation offers several advantages over a batch process such as simplified operations, reduced reaction time, precise process control, higher reproducibility, and in some cases, even enhanced reaction selectivity. Hazardous intermediates can be prepared and converted directly to more advanced non-hazardous products.
In addition to the above benefits, MR offer their own unique advantages over traditional continuous processing systems including highly efficient heat transfer and small reaction volumes that allow safer handling of exothermic reactions, reactions involving explosive and toxic materials, and other hazardous reactions that are normally difficult to scale up. Making increased amounts of materials becomes a matter of simply “numbering up” the microreactor systems.
In this thesis work we demonstrated the successful use of the MR in several classes of reactions and developed continuous processes for the synthesis of desired molecules.
Moreover, the synthesis studied in this thesis proved that among the many benefit derived from MR, safety is a major one. Chemicals that are dangerous to manufacture, handle, ship, or store can be produced in small quantities on-site, as needed.
In particular, we have shown that MR can be useful in the selective α-halogenation of 1,3-dicarbonyl compounds with sulphuryl chloride (SO2Cl2) and in the epoxidation of different model olefines with dioxiranes generated in situ.
MR have also proven to be useful to perform the thermal decarboxylation of an important intermediate in the synthesis of a top-selling API. The use of a continuous-flow technique allowed a better control of the reaction temperature and minimized the formation of by-products.
Also, the doctorate thesis we improved the fabrication protocol of thiolene-based MR that were specifically designed to include solid-supported reagents within the microchannels network. We propose a convenient solution to realize reversible press-fit, leak-proof interconnects that greatly simplify the MR coupling to the external environment such as capillary tubing, sample reservoirs and pumps. These MR have been used to carry out the oxidation of α-terpinene and methionine using [60]fullerene derivatives as a singlet oxygen sensitizer, covalently linked to Tentagel and silica matrices, as a singlet oxygen sensitizer. Interestingly, in the case of methionine, a quantitative conversion to the corresponding sulfoxides was achieved in about 40 seconds, using low power, white LED illumination. Te reaction time is considerably shorter when compared to the batch procedure that requires, for the same process, about one hour illumination and the use of a 300 W tungsten halogen lamp.
The results collected in the photooxygenation of these model substrates have been collected in the paper: Donnola, P.; Carofiglio, T.; Maggini, M.; Rossetto, M.; Rossi, E.; “Fullerene-Promoted Singlet-Oxygen Photochemical Oxygenation in Glass-Polymer Microstructured Reactor”, published on Advanced Synthesis and Catalysis (2008, 350, 2815-2822).

Abstract (italiano)

Il progetto di questa tesi di dottorato ha riguardato lo studio di nuove sintesi in microreattore di molecole di interesse farmaceutico ed è stato finanziato e svolto in collaborazione con Fabbrica Italiana Sintetici (FIS S.p.a), con sede a Montecchio Maggiore (Vicenza).
Il lavoro svolto in questi anni di dottorato mi ha permesso di valutare le caratteristiche e le possibili applicazioni di una nuova classe di reattori, definiti comunemente microreattori (MR), ossia sistemi in cui le reazioni avvengono in modo continuo all’interno di una rete di canali di diametro inferiore a 1 millimetro.
Tali dispositivi possono essere una risposta alla necessità, in questi anni ormai impellente, di sviluppare processi non invasivi per l’ambiente e allo stesso tempo economicamente vantaggiosi.
I MR rappresentano una possibile soluzione a molti dei problemi operativi connessi all’utilizzo dei tradizionali dispositivi batch. Infatti, l’elevato rapporto area superficiale-volume garantisce un miglioramento della resa e della selettività delle reazioni dovute al miglioramento dell’efficienza del mescolamento e del controllo della temperatura.
Lavorare con quantità ridotte di sostanze permette poi di condurre in relativa sicurezza anche sintesi finora evitate per la pericolosità dei reagenti impiegati.
Nel presente lavoro di tesi è stata valutata l’applicabilità dei MR in reazioni che richiedono l’uso di reagenti pericolosi o instabili perché facilmente degradabili.
L’uso di MR si è rivelato efficace nell’α-alogenazione selettiva del composto dicarbonilico 3,5-eptandione utilizzando cloruro di solforile (SO2Cl2) come agente clorurante. L’impiego di un dispositivo a flusso continuo riduce la pericolosità del processo perché l’SO2Cl2, agente tossico e altamente corrosivo, viene utilizzato in piccole quantità in un sistema confinato.
Inoltre, l’uso di due MR in serie si è rivelato efficace nella riduzione della quantità di prodotto bis-alogenato generata.
Un semplice dispositivo microfluidico, costruito a partire da un tubo in PTFE, si è rivelato efficiente nell’ottimizzazione del passaggio finale della sintesi di Midazolam, importante benzodiazepina ad azione ultrabreve utilizzata principalmente in campo anestetico. I risultati ottenuti sono stati raccolti in un brevetto la cui stesura è attualmente in corso.
È stata inoltre studiata l’epossidazione in flusso continuo di substrati olefinici con diossirani generati in situ a partire da acetone ed Oxone. La reazione si è rivelata efficiente per epossidare una serie di olefine caratterizzate da una diversa reattività del doppio legame all’attacco elettrofilo del diossirano.
Durante il dottorato è stata anche sviluppata una tecnica per la progettazione e realizzazione di MR in tempi brevi e con attrezzature facilmente reperibili.
I MR da noi realizzati sono dispositivi ibridi in vetro e materiale polimerico realizzati con litografia ottica basata su un processo di fotopolimerizzazione in cui la rete di microcanali disegnata su una maschera viene trasferita al materiale polimerico fotosensibile mediante esposizione a luce UV.
La tecnica riportata in letteratura per la costruzione di tali MR è stata da noi migliorata sviluppando un sistema nuovo di connessione dei microcanali con i sistemi di distribuzione dei fluidi. Sono state inoltre sviluppate architetture opportune che hanno permesso di confinare reagenti e solidi all’interno del microreattore a fini catalitici.
I reattori così costruiti sono stati impiegati per condurre alcune reazioni modello di ossidazione con ossigeno singoletto (1O2) che è stato generato in situ utilizzando come fotosensibilizzatori derivati fullerenici sia in fase omogenea sia in fase eterogenea.
I risultati ottenuti in quest’ultimo studio di fotoossidazione sono stati raccolti nell’articolo: Donnola, P.; Carofiglio, T.; Maggini, M.; Rossetto, M.; Rossi, E.; “Fullerene-Promoted Singlet Oxygen Photochemical Oxygenation in Glass-Polymer Microstructured Reactors” pubblicato su Advanced Syntheis and Catalysis (2008, 350, 2815-2822).

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Tipo di EPrint:Tesi di dottorato
Relatore:Maggini, Michele
Dottorato (corsi e scuole):Ciclo 22 > Scuole per il 22simo ciclo > SCIENZE MOLECOLARI > SCIENZE CHIMICHE
Data di deposito della tesi:NON SPECIFICATO
Anno di Pubblicazione:31 Gennaio 2010
Parole chiave (italiano / inglese):microreactors; photooxidation; dioxiranes
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 03 - Scienze chimiche > CHIM/06 Chimica organica
Struttura di riferimento:Dipartimenti > Dipartimento di Scienze Chimiche
Codice ID:2850
Depositato il:08 Nov 2010 13:50
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