Vai ai contenuti. | Spostati sulla navigazione | Spostati sulla ricerca | Vai al menu | Contatti | Accessibilità

| Crea un account

Vecchia, Dania (2010) EXCITATORY AND INHIBITORY SYNAPTIC TRANSMISSION AT CORTICAL SYNAPSES IN CaV2.1 KNOCK-IN MICE CARRYING FAMILIAL HEMIPLEGIC MIGRAINE MUTATIONS. [Tesi di dottorato]

Full text disponibile come:

[img]
Anteprima
Documento PDF (TESI DOTTORATO)
20Mb

Abstract (inglese)

Missense mutations in the human CACNA1A gene, which encodes the pore-forming a1 subunit of the CaV2.1 (P/Q-type) Ca2+ channel, cause familial hemiplegic migraine type 1 (FHM1), a rare subtype of migraine with aura (Ophoff et al., 1996). Apart from the characteristic hemiparesis, the headache, autonomic and aura symptoms of typical attacks of FHM1 are similar to those of the common forms of migraine with aura (Pietrobon, 2007; Pietrobon and Striessnig, 2003). CaV2.1 channels are located in presynaptic terminals and somatodendritic membranes throughout the brain, where they play a dominant role in controlling neurotransmitter release.
FHM1 mutations produce gain of function of human recombinant CaV2.1 channels, mainly due to a shift of channel activation to more negative voltages and an increase of the open probability and single channel influx over a broad voltage range (Hans et al., 1999; Tottene et al., 2002, 2005; Pietrobon, unpublished data). Accordingly, homozygous knock-in (KI) mice carrying the R192Q FHM1 mutation show an increased P/Q-type Ca2+ current density in cerebellar granule cells and cortical pyramidal cells (Tottene et al., 2009; van den Maagdenberg et al., 2004). Interestingly, both the induction and the propagation of cortical spreading depression (CSD: the phenomenon underlying migraine aura, and a possible trigger of migraine headache) are facilitated in homozygous R192Q (RQ/RQ) FHM1 KI mice in vivo (Pietrobon, 2005, 2007; van den Maagdenberg et al., 2004).
To investigate the mechanisms underlying the facilitation of CSD, in my laboratory we have recently studied excitatory cortical synaptic transmission in neuronal microcultures (this was part of my PhD project) and at connected pairs of pyramidal cells and multipolar fast-spiking (FS) interneurons in acute thalamocortical slices of RQ/RQ KI mice (Tottene et al., 2009). We found gain of function of excitatory neurotransmission due to increased action potential (AP)-evoked Ca2+ influx through presynaptic P/Q-type Ca2+ channels and increased probability of glutamate release at pyramidal cell synapses. Using an in vitro model of CSD, we provided direct evidence of a causative link between enhanced glutamate release at pyramidal cell synapses and facilitation of experimental CSD in RQ/RQ KI mice. In striking contrast, inhibitory neurotransmission at connected pairs of multipolar FS interneurons and pyramidal cells in thalamocortical slices of RQ/RQ KI mice was unaltered, despite being initiated by P/Q-type Ca2+ channels (Tottene et al., 2009). The synapse-specific effect of FHM1 mutations supports the view of migraine as an episodic disorder of brain excitability, with disruption of the excitation-inhibition balance and hyperactivity of cortical circuits in response to specific migraine triggers as the basis for episodic vulnerability to CSD ignition in migraine.
In patients, the R192Q mutation causes typical FHM attacks; in contrast, the S218L mutation causes a dramatic hemiplegic migraine syndrome that is associated with seizures, coma and severe cerebral oedema often triggered by mild head trauma (Kors et al., 2001). In comparison with R192Q, mutation S218L produces a larger shift of activation of recombinant human CaV2.1 channels towards more negative membrane potentials and, accordingly, a larger gain of function of neuronal Ca2+ influx at low voltages and a larger facilitation of CSD induction and propagation in homozygous S218L (SL/SL) FHM1 KI mice compared to RQ/RQ KI mice in vivo (Tottene et al., 2002, 2005; van den Maagdenberg et al., 2004, 2010). Moreover, the effect of the S218L mutation on the neuronal CaV2.1 Ca2+ current and facilitation of CSD is allele dosage-dependent.
To investigate the mechanisms underlying the greater facilitation of CSD in SL/SL KI mice compared to RQ/RQ KI mice, I studied glutamatergic synaptic transmission in cortical pyramidal cells grown on glial microislands from heterozygous S218L (SL/WT) KI mice. I found gain of function of cortical excitatory neurotransmission due to increased action potential-evoked Ca2+ influx through presynaptic P/Q-type Ca2+ channels and increased probability of glutamate release at cortical pyramidal cell synapses of SL/WT KI mice. In fact, in single cortical pyramidal cells forming autapses from mutant mice the amplitude of the evoked excitatory postsynaptic current (EPSC) and the contribution of P/Q-type Ca2+ channels to synaptic transmission were both increased. Moreover, saturation of the EPSC occurred at lower Ca2+ concentration and the paired pulse ratio (PPR) was decreased. The changes in EPSC amplitude, Ca2+ dependence of the EPSC and PPR in SL/WT KI mice were quantitatively similar to those measured in RQ/RQ KI mice. Therefore, the S218L mutation produces a larger increase in presynaptic Ca2+ influx and glutamate release at cortical pyramidal cell synapses than the mild R192Q FHM1 mutation. Given our evidence of a causative link between enhanced glutamate release and CSD facilitation (Tottene et al, 2009), this may explain the greater susceptibility to CSD induced by the S218L mutation, and possibly its dramatic clinical phenotype. I also found that cortical excitatory transmission in both FHM1 KI mice was less susceptible to presynaptic inhibition by activation of G protein-coupled GABAB receptors. In fact, the fraction of the EPSC inhibited by the GABAB receptor agonist baclofen was lower in SL/WT KI and RQ/RQ KI mice than in wild-type (WT) mice. As a consequence, excitatory neurotransmission was further facilitated in the presence of baclofen. Heterozygous S218L KI and homozygous R192Q KI mice showed a similar reduction in presynaptic inhibition. The data suggest that hyperactivity of cortical circuits due to both enhanced CaV2.1-dependent glutamate release and reduced presynaptic inhibition of glutamate release during G protein-coupled neuromodulation may render the cortex of FHM patients vulnerable to CSD ignition in response to migraine triggers.
Another aim of my PhD project was to investigate the mechanism underlying the different effect of the R192Q FHM1 mutation on excitatory and inhibitory cortical synaptic transmission found in Tottene et al. (2009). I investigated inhibitory autaptic neurotransmission in single cortical multipolar fast-spiking interneurons grown on glial microislands from WT and RQ/RQ KI mice. The average amplitude of the AP-evoked inhibitory postsynaptic current (IPSC) was similar in multipolar interneurons of WT and RQ/RQ KI mice, despite a dominant role of P/Q Ca2+ channels in controlling GABA release at these synapses. I found that AP-evoked Ca2+ influx nearly saturates the presynaptic Ca2+ sensor at multipolar interneuron autapses in WT mice. However, the unaltered IPSC amplitude in RQ/RQ KI mice is not due to saturation of the Ca2+ sensor, because a similar IPSC at WT and RQ/RQ KI autapses was found also at low external Ca2+ concentrations. Indeed, I found a similar Ca2+ dependence of the IPSC at WT and RQ/RQ KI multipolar interneuron autapses. These findings suggest that the unaltered cortical inhibitory neurotransmission in RQ/RQ KI mice is largely due to the lack of significant increase of action potential-evoked Ca2+ influx through mutant presynaptic P/Q-type Ca2+ channels at multipolar interneuron synapse, possibly as a consequence of the short action potential and/or the expression of a splice variant of the CaV2.1 a1 subunit little affected by the R192Q mutation in FS interneurons. The unaltered AP-evoked Ca2+ influx through mutant presynaptic CaV2.1 channels at multipolar FS interneuron synapses is probably a common effect of all FHM1 mutations, as I also found unaltered inhibitory synaptic transmission at multipolar FS interneuron autapses in heterozygous S218L KI mice.

Abstract (italiano)

L’emicrania emiplegica familiare di tipo 1 (FHM1), un raro sottotipo di emicrania con aura, è causata da mutazioni missense nel gene umano CACNA1A che codifica per la subunità α1 dei canali del calcio CaV2.1 (tipo P/Q) (Ophoff et al., 1996). Il mal di testa e i sintomi neurologici dell’aura che caratterizzano i tipici attacchi di FHM1 sono simili a quelli delle forme comuni di emicrania, eccetto per il sintomo dell’emiparesi (Pietrobon, 2007; Pietrobon and Striessnig, 2003). I canali CaV2.1 sono espressi nei terminali presinaptici e nelle membrane somatodendritiche di tutti i neuroni del cervello, dove svolgono un ruolo fondamentale nel controllo del rilascio di neurotrasmettitore.
Le mutazioni FHM1 determinano un guadagno di funzione della corrente Ca2+ dei canali ricombinanti umani CaV2.1; in particolare causano un aumento dell’influsso di Ca2+ a livello di singolo canale in un ampio intervallo di potenziali vicini alla soglia di attivazione del canale, dovuto a un’aumentata probabilità d’apertura del canale, causata per lo più dallo spostamento della curva di attivazione del canale verso potenziali più negativi (Hans et al., 1999; Tottene et al., 2002, 2005; Pietrobon, unpublished data). In accordo con tali risultati, i topi omozigoti knock-in (KI) recanti la mutazione FHM1 R192Q (RQ/RQ) presentano, in granuli di cervelletto e in cellule piramidali corticali, un aumento della densità di corrente Ca2+ di tipo P/Q (Tottene et al., 2009; van den Maagdenberg et al., 2004). Questi topi mostrano, inoltre, una facilitazione dell’induzione e propagazione, in vivo, della cortical spreading depression (CSD: il fenomeno neurologico che causa l’aura e il possibile trigger del mal di testa emicranico) (Pietrobon, 2005, 2007; van den Maagdenberg et al., 2004).
Per capire i meccanismi che determinano la facilitazione della CSD nei topi KI, in laboratorio abbiamo recentemente studiato la trasmissione sinaptica eccitatoria in neuroni corticali in microcoltura e in neuroni piramidali e interneuroni multipolari fast-spiking (FS) connessi tra loro sinapticamente in fettine acute talamo-corticali di topi KI RQ/RQ (Tottene et al., 2009). Lo studio della neurotrasmissione in microcolture di neuroni corticali ha rappresentato parte del mio progetto di Dottorato. I risultati hanno dimostrato un guadagno di funzione della neurotrasmissione eccitatoria dovuto a un aumentato influsso di Ca2+ evocato da potenziale d’azione, attraverso i canali del Ca2+ presinaptici di tipo P/Q, e a un’aumentata probabilità di rilascio di glutammato alle sinapsi delle cellule piramidali. Inoltre, usando un modello in vitro di CSD, abbiamo dimostrato una correlazione causale tra l’aumentato rilascio di glutammato alle sinapsi delle cellule piramidali e la facilitazione sperimentale della CSD nei topi KI RQ/RQ. Abbiamo costatato che la neurotrasmissione inibitoria alle sinapsi tra gli interneuroni multipolari FS e le cellule piramidali nelle fettine talamo-corticali di topi KI RQ/RQ era invece inalterata, sebbene la trasmissione sinaptica fosse controllata dai canali del Ca2+ di tipo P/Q (Tottene et al., 2009). Il suddetto effetto sinapsi-specifico delle mutazioni FHM1 consolida la visione dell’emicrania come un disordine episodico dell’eccitabilità cerebrale. Infatti, la distruzione del bilancio tra eccitazione e inibizione e la conseguente iperattività dei circuiti neuronali possono costituire, in risposta a specifici triggers, la causa degli episodi di suscettibilità all’innesco della CSD nell’emicrania.
Mentre nei pazienti la mutazione R192Q causa tipici attacchi di FHM, la mutazione S218L causa una grave sindrome di emicrania emiplegica associata a convulsioni epilettiche, coma e grave edema cerebrale, dovuti spesso a traumi alla testa di lieve entità (Kors et al., 2001). La mutazione S218L, rispetto alla mutazione R192Q, determina un maggior spostamento verso potenziali più negativi della curva di attivazione dei canali umani ricombinanti CaV2.1 (Tottene et al., 2002, 2005). Inoltre, in accordo con il suddetto effetto, determina un maggior guadagno di funzione dell’influsso di Ca2+ nei neuroni a potenziali negativi e una maggiore facilitazione dell’induzione e propagazione della CSD in vivo nei topi omozigoti FHM1 KI S218L (SL/SL) rispetto ai topi KI RQ/RQ (van den Maagdenberg et al., 2004, 2010). L’effetto della mutazione S218L sulla corrente CaV2.1 Ca2+ neuronale e sulla facilitazione dell’induzione e propagazione della CSD risulta essere dipendente dal dosaggio allelico.
Al fine di investigare i meccanismi che determinano la maggior facilitazione della CSD in topi KI SL/SL rispetto ai topi KI RQ/RQ, ho studiato la trasmissione sinaptica glutamatergica in neuroni piramidali corticali di topi eterozigoti KI S218L (SL/WT) cresciuti su microisole di cellule gliali in modo da formare sinapsi su se stessi (autapsi). Ho trovato un guadagno di funzione della neurotrasmissione corticale eccitatoria dovuto a un aumentato influsso di Ca2+ evocato da potenziale d’azione, attraverso i canali del Ca2+ presinaptici di tipo P/Q e a un’aumentata probabilità di rilascio di glutammato alle sinapsi delle cellule piramidali corticali dei topi KI SL/WT. Infatti, l’ampiezza della corrente postsinaptica eccitatoria evocata (EPSC) e il contributo dei canali Ca2+ di tipo P/Q alla trasmissione sinaptica erano entrambi aumentati alle sinapsi dei neuroni piramidali corticali in microcoltura. Inoltre ho dimostrato che la saturazione del sensore del Ca2+ avveniva a minor concentrazioni esterne di Ca2+ e che la paired pulse ratio (PPR) era diminuita. I cambiamenti nell’ampiezza dell’EPSC, nella Ca2+ dipendenza dell’EPSC e nella PPR, trovati nei topi KI SL/WT erano quantitativamente simili a quelli rilevati nei topi KI RQ/RQ. La mutazione S218L determina quindi un aumento maggiore dell’influsso di Ca2+ presinaptico e del rilascio di glutammato alle sinapsi corticali delle cellule piramidali rispetto alla mutazione R192Q che causa un fenotipo lieve di FHM1. Vista la correlazione causale tra l’aumentato rilascio di glutammato e la facilitazione sperimentale della CSD (Tottene et al., 2009), questo risultato potrebbe spiegare la maggior suscettibilità alla CSD indotta dalla mutazione S218L e il suo fenotipo grave. I dati hanno anche dimostrato che la trasmissione corticale eccitatoria in entrambi i topi FHM1 KI era meno suscettibile all’inibizione presinaptica conseguente all’attivazione dei recettori GABAB accoppiati a proteine G. Infatti, la frazione dell’EPSC inibito dal baclofen, agonista dei recettori GABAB, era minore nei topi KI SL/WT e KI RQ/RQ rispetto ai topi selvatici (WT) e, conseguentemente, la neurotrasmissione eccitatoria era ulteriormente facilitata in presenza di modulazione. I topi eterozigoti KI S218L e omozigoti KI R192Q presentavano una riduzione dell’inibizione presinaptica simile. I dati suggeriscono che l’iperattività dei circuiti corticali dovuta sia all’aumentato rilascio di glutammato dipendente dai canali CaV2.1, sia alla ridotta inibizione presinaptica del rilascio di glutammato durante neuromodulazione (attraverso l’attivazione di proteine G) possono rendere la corteccia dei pazienti FHM vulnerabile all’innesco della CSD in risposta a triggers emicranici.
Un altro scopo del mio progetto di Dottorato consisteva nel determinare il meccanismo che causa l’effetto diverso della mutazione FHM1 R192Q sulla trasmissione sinaptica corticale eccitatoria e inibitoria, come descritto in Tottene et al. (2009). Ho studiato la neurotrasmissione inibitoria autaptica in singoli interneuroni corticali multipolari fast-spiking cresciuti su microisole di cellule gliali da topi WT e topi KI RQ/RQ. L’ampiezza media della corrente postsinaptica inibitoria (IPSC) evocata da potenziale d’azione era simile negli interneuroni multipolari dei topi WT e KI RQ/RQ, nonostante l’importante ruolo svolto dai canali Ca2+ di tipo P/Q nel controllo del rilascio di GABA a queste sinapsi. Ho trovato che il sensore del Ca2+ presinaptico, alle autapsi degli interneuroni multipolari nei topi WT, viene quasi saturato dall’influsso di Ca2+ evocato da potenziale d’azione. La mancanza del guadagno di funzione della neurotrasmissione inibitoria nei topi RQ/RQ KI non è comunque causata dalla saturazione del sensore Ca2+, poiché l’ampiezza dell’IPSC in interneuroni di topi WT e KI RQ/RQ era simile anche a basse concentrazioni di Ca2+ esterno. Ho costatato, infatti, una simile dipendenza dell’IPSC dalle concentrazioni esterne di Ca2+ alle autapsi degli interneuroni multipolari WT e KI RQ/RQ. Tali risultati suggeriscono che l’inalterata neurotrasmissione corticale inibitoria nei topi KI RQ/RQ sia dovuta soprattutto ad un aumento non significativo dell’influsso di Ca2+, evocato da potenziale d’azione attraverso i canali presinaptici CaV2.1 alle sinapsi degli interneuroni multipolari fast-spiking. Una possibile causa potrebbe essere la forma più corta del potenziale d’azione degli interneuroni FS e/o l’espressione, in questi interneuroni, di una variante di splicing della subunità α1 CaV2.1 poco influenzata dalla mutazione R192Q. L’inalterato influsso di Ca2+ evocato da potenziale d’azione attraverso i canali mutati presinaptici CaV2.1, alle sinapsi degli interneuroni multipolari FS, è probabilmente un effetto comune a tutte le mutazioni FHM1, poiché ho trovato inalterata anche la trasmissione sinaptica inibitoria alle autapsi degli interneuroni corticali multipolari FS nei topi eterozigoti KI S218L.

Statistiche Download - Aggiungi a RefWorks
Tipo di EPrint:Tesi di dottorato
Relatore:Pietrobon, Daniela
Dottorato (corsi e scuole):Ciclo 22 > Scuole per il 22simo ciclo > BIOSCIENZE > NEUROBIOLOGIA
Data di deposito della tesi:NON SPECIFICATO
Anno di Pubblicazione:30 Gennaio 2010
Parole chiave (italiano / inglese):excitatory cortical synaptic transmission, inhibitory cortical synaptic transmission, CaV2.1 channels, familial hemiplegic migraine
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 05 - Scienze biologiche > BIO/09 Fisiologia
Struttura di riferimento:Dipartimenti > pre 2012 - Dipartimento di Scienze Biomediche Sperimentali
Codice ID:2872
Depositato il:21 Set 2010 10:08
Simple Metadata
Full Metadata
EndNote Format

Bibliografia

I riferimenti della bibliografia possono essere cercati con Cerca la citazione di AIRE, copiando il titolo dell'articolo (o del libro) e la rivista (se presente) nei campi appositi di "Cerca la Citazione di AIRE".
Le url contenute in alcuni riferimenti sono raggiungibili cliccando sul link alla fine della citazione (Vai!) e tramite Google (Ricerca con Google). Il risultato dipende dalla formattazione della citazione.

Adams, P.J., Garcia, E., David, L.S., Mulatz, K.J., Spacey, S.D., and Snutch, T.P. (2009). CaV2.1 P/Q-type calcium channel alternative splicing affects the functional impact of familial hemiplegic migraine mutations: implications for calcium channelopathies. Channels (Austin) 3, 110-121. Cerca con Google

Ali, A.B., and Nelson, C. (2006). Distinct Ca2+ channels mediate transmitter release at excitatory synapses displaying different dynamic properties in rat neocortex. Cereb. Cortex 16, 386-393. Cerca con Google

Arikkath, J., and Campbell, K.P. (2003). Auxiliary subunits: essential components of the voltage-gated calcium channel complex. Curr. Opin. Neurobiol. 13, 298-307. Cerca con Google

Aurora, S.K., and Wilkinson, F. (2007). The brain is hyperexcitable in migraine. Cephalalgia 27, 1442-1453. Cerca con Google

Ayata, C., Shimizu-Sasamata, M., Lo, E.H., Noebels, J.L., and Moskowitz, M.A. (2000). Impaired neurotransmitter release and elevated threshold for cortical spreading depression in mice with mutations in the a1A subunit of P/Q type calcium channels. Neuroscience 95, 639-645. Cerca con Google

Ayata, C., Jin, H., Kudo, C., Dalkara, T., and Moskowitz, M.A. (2006). Suppression of cortical spreading depression in migraine prophylaxis. Ann. Neurol. 59, 652-661. Cerca con Google

Bekkers, J.M., and Stevens, C.F. (1991). Excitatory and inhibitory autaptic currents in isolated hippocampal neurons maintained in cell culture. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, 7834-7838. Cerca con Google

Bettler, B., Kaupmann, K., Mosbacher, J., and Gassmann, M. (2004). Molecular structure and physiological functions of GABAB receptors. Physiol. Rev. 84, 835-867. Cerca con Google

Bettler, B., and Tiao, J.Y. (2006). Molecular diversity, trafficking and subcellular localization of GABAB receptors. Pharmacol. Ther. 110, 533-543. Cerca con Google

Birnbaumer, L., Campbell, K.P., Catterall, W.A., Harpold, M.M., Hofmann, F., Horne, W.A., Mori, Y., Schwartz, A., Snutch, T.P., Tanabe, T., and et al. (1994). The naming of voltage-gated calcium channels. Neuron 13, 505-506. Cerca con Google

Bolay, H., Reuter, U., Dunn, A.K., Huang, Z., Boas, D.A., and Moskowitz, M.A. (2002). Intrinsic brain activity triggers trigeminal meningeal afferents in a migraine model. Nat. Med. 8, 136-142. Cerca con Google

Bourinet, E., Soong, T.W., Sutton, K., Slaymaker, S., Mathews, E., Monteil, A., Zamponi, G.W., Nargeot, J., and Snutch, T.P. (1999). Splicing of alpha 1A subunit gene generates phenotypic variants of P- and Q-type calcium channels. Nat. Neurosci. 2, 407-415. Cerca con Google

Bowery, N.G., Bettler, B., Froestl, W., Gallagher, J.P., Marshall, F., Raiteri, M., Bonner, T.I., and Enna, S.J. (2002). International Union of Pharmacology. XXXIII. Mammalian gamma-aminobutyric acid(B) receptors: structure and function. Pharmacol. Rev. 54, 247-264. Cerca con Google

Bowyer, S.M., Aurora, K.S., Moran, J.E., Tepley, N., and Welch, K.M. (2001). Magnetoencephalographic fields from patients with spontaneous and induced migraine aura. Ann. Neurol. 50, 582-587. Cerca con Google

Brody, D.L., and Yue, D.T. (2000a). Relief of G-protein inhibition of calcium channels and short-term synaptic facilitation in cultured hippocampal neurons. J. Neurosci. 20, 889-898. Cerca con Google

Brody, D.L., and Yue, D.T. (2000b). Release-independent short-term synaptic depression in cultured hippocampal neurons. J. Neurosci. 20, 2480-2494. Cerca con Google

Brown, D.A., and Sihra, T.S. (2008). Presynaptic signaling by heterotrimeric G-proteins. Handb. Exp. Pharmacol. 184, 207-270. Cerca con Google

Bucurenciu, I., Kulik, A., Schwaller, B., Frotscher, M., and Jonas,P. (2008). Nanodomain coupling between Ca2+ channels and Ca2+ sensors promotes fast and efficient transmitter release at cortical GABAergic synapse. Neuron 57, 536-545. Cerca con Google

Canals, S., Makarova, I., Lopez-Aguado, L., Largo, C., Ibarz, J.M., and Herreras, O. (2005). Longitudinal depolarization gradients along the somatodendritic axis of CA1 pyramidal cells: a novel feature of spreading depression. J. Neurophysiol. 94, 943-951. Cerca con Google

Cannon, S.C. (2006). Pathomechanisms in channelopathies of skeletal muscle and brain. Annu. Rev. Neurosci. 29, 387-415. Cerca con Google

Catterall, W.A. (1998). Structure and function of neuronal Ca2+ channels and their role in neurotransmitter release. Cell Calcium 24, 307-323 Cerca con Google

Catterall, W.A., Few, A.P. (2008). Calcium channel regulation and presynaptic plasticity. Neuron 59, 882-901. Cerca con Google

Catterall, W.A., Perez-Reyes, E., Snutch, T.P., and Striessnig, J. (2005). International Union of Pharmacology. XLVIII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated calcium channels. Pharmacol. Rev. 57, 411-425. Cerca con Google

Cauli, B., Porter, J.T., Tsuzuki, K., Lambolez, B., Rossier, J., Quenet, B., and Audinat, E. (2000). Classification of fusiform neocortical interneurons based on unsupervised clustering. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 97, 6144-6149. Cerca con Google

Chan, Y., Burgunder, J., Wilder-Smith, E., Chew, S., Lam-Mok-Sing, K.M.J., Sharma, V., Ong, B.K.C. (2008). Electroencephalographic changes and seizures in familial hemiplegic migraine patients with the CACNA1A gene S218L mutation. J. Clin. Neurosci. 15, 891-894. Cerca con Google

Charles, A. (2009). Advances in the basic and clinical science of migraine. Ann. Neurol. 65, 491-498. Cerca con Google

Charles, A., and Brennan, K. (2009). Cortical spreading depression-new insights and persistent questions. Cephalalgia 29, 1115-1124. Cerca con Google

Coppola, G., Pierelli, F., and Schoenen, J. (2007). Is the cerebral cortex hyperexcitable or hyperresponsive in migraine? Cephalalgia 27, 1427-1439. Cerca con Google

Couve, A., Moss, S. J., and Pangalos, M.N. (2000). GABAB receptors: a new paradigm in G protein signaling. Mol. Cell. Neurosci. 16, 296-312. Cerca con Google

Dalkara, T., Zervas, N.T., and Moskowitz, M.A. (2006). From spreading depression to the trigeminovascular system. Neurol. Sci. 27 Suppl 2, S86-90. Cerca con Google

de Vries, B., Frants, R.R., Ferrari, M.D., and van den Maagdenberg, A.M. (2009). Molecular genetics of migraine. Hum. Genet. 126, 115-132. Cerca con Google

De Waard, M., and Campbell, K.P. (1995). Subunit regulation of the neuronal alpha 1A Ca2+ channel expressed in Xenopus oocytes. J. Physiol. 485 ( Pt 3), 619-634. Cerca con Google

De Waard, M., Gurnett, C.A., and Campbell, K.P. (1996). Structural and functional diversity of voltage-activated calcium channels. Ion Channels 4, 41-87. Cerca con Google

De Waard, M., Hering, J., Weiss, N., and Feltz, A. (2005). How do G proteins directly control neuronal Ca2+ channel function? Trends Pharmacol. Sci. 26, 427-436. Cerca con Google

Debiais, S., Hommet, C., Bonnaud, I., Barthez, M.A., Rimbaux, S., Riant, F., and Autret, A. (2009). The FHM1 mutation S218L: a severe clinical phenotype? A case report and review of the literature. Cephalalgia 29, 1337-1339. Cerca con Google

Ducros, A., Denier, C., Joutel, A., Cecillon, M., Lescoat, C., Vahedi, K., Darcel, F., Vicaut, E., Bousser, M. G., and Tournier-Lasserve, E. (2001). The clinical spectrum of familial hemiplegic migraine associated with mutations in a neuronal calcium channel. N. Engl. J. Med. 345, 17-24. Cerca con Google

Eikermann-Haerter, K., Dilekoz, E., Kudo, C., Savitz, S. I., Waeber, C., Baum, M.J., Cerca con Google

Ferrari, M.D., van den Maagdenberg, A.M., Moskowitz, M.A., and Ayata, C. (2009a). Genetic and hormonal factors modulate spreading depression and transient hemiparesis in mouse models of familial hemiplegic migraine type 1. J. Clin. Invest. 119, 99-109. Cerca con Google

Eikermann-Haerter, K., Wang, Y., Yuzawa, I., Waeber, C., Hoffmann, U., Ferrari, M., van den Maagdenberg, A.M., Moskowitz, M.A, and Ayata, C. (2009b). Facilitated subcortical propagation of cortical spreading depression in mice expressing the S218L, R192Q mutations causing familial hemiplegic migraine type 1. 39th Annual Meeting, Chicago, USA. Soc. Neurosci. Abstracts 521.6. Cerca con Google

Ertel, E.A., Campbell, K.P., Harpold, M.M., Hofmann, F., Mori, Y., Perez-Reyes, E., Schwartz, A., Snutch, T.P., Tanabe, T., Birnbaumer, L., et al. (2000). Nomenclature of voltage-gated calcium channels. Neuron 25, 533-535. Cerca con Google

Fitzsimons, R.B., and Wolfenden, W.H. (1985). Migraine coma. Meningitic migraine with cerebral oedema associated with a new form of autosomal dominant cerebellar ataxia. Brain 108 ( Pt 3), 555-577. Cerca con Google

Gao, Z., Todorov, B., Barrett, C.F., Frants, R.R., Ferrari, M.D., van den Maagdenberg, A.M., De Zeeuw, C.I., and Hoebeek, F.E. (2009). Increased calcium influx in CACNA1A S218L knock-in mice induces irregular Purkinje cell firing patterns. 39th Annual Meeting, Chicago, USA. Soc. Neurosci. Abstract 660.1. Cerca con Google

Gasparini, S., Kasyanov, A.M., Pietrobon, D., Voronin, L.L., and Cherubini, E. (2001). Presynaptic R-type calcium channels contribute to fast excitatory synaptic transmission in the rat hippocampus. J. Neurosci. 21, 8715-8721. Cerca con Google

Haan, J., Kors, E.E., Vanmolkot, K.R., van den Maagdenberg, A.M., Frants, R.R., and Ferrari, M.D. (2005). Migraine genetics: an update. Curr. Pain Headache Rep. 9, 213-220. Cerca con Google

Hadjikhani, N., Sanchez del Rio, M., Wu, O., Schwartz, D., Bakker, D., Fischl, B., Kwong, K.K., Cutrer, F.M., Rosen, B.R., Tootell, R.B.H., et al. (2001). Mechanisms of migraine aura revealed by functional MRI in human visual cortex. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 4687-4692. Cerca con Google

Hamill, O.P., Marty, A., Neher, E., Sakmann, B., and Sigworth, F.J. (1981). Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches. Pflugers Arch. 391, 85-100. Cerca con Google

Hans, M., Luvisetto, S., Williams, M.E., Spagnolo, M., Urrutia, A., Tottene, A., Brust, P.F., Johnson, E.C., Harpold, M.M., Stauderman, K.A., and Pietrobon, D. (1999). Functional consequences of mutations in the human a1A calcium channel subunit linked to familial hemiplegic migraine. J. Neurosci. 19, 1610-1619. Cerca con Google

Hille, B. (2001). Ionic channels of excitable membranes. Sutherland MA: Sinauer Cerca con Google

Ikeda, K., Yanagawa, Y., and Bekkers, J.M. (2008). Distinctive quantal properties of neurotransmission at excitatory and inhibitory autapses revealed using variance-mean analysis. J. Neurosci. 28, 13563-13573. Cerca con Google

Iwasaki, S., Momiyama, A., Uchitel, O.D, and Takahashi, T. (2000). Developmental changes in calcium channel types mediating central synaptic transmission. J. Neurosci. 20, 59-65. Cerca con Google

Jen, J.C. (2008). Hereditary episodic ataxias. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1142, 250-253. Cerca con Google

Jen, J.C., Graves, T.D., Hess, E.J., Hanna, M.G., Griggs, R.C., and Baloh, R.W. (2007). Primary episodic ataxias: diagnosis, pathogenesis and treatment. Brain 130, 2484-2493. Cerca con Google

Jones, L.P., Patil, P.G., Snutch, T.P., and Yue, D.T. (1997). G-protein modulation of N-type calcium channel gating current in human embryonic kidney cells (HEK 293). J. Physiol. 498 ( Pt 3), 601-610. Cerca con Google

Klugbauer, N., Lacinova, L., Marais, E., Hobom, M., and Hofmann, F. (1999). Molecular diversity of the calcium channel alpha2delta subunit. J. Neurosci. 19, 684-691. Cerca con Google

Koester, H.J., and Sakmann, B. (2000). Calcium dynamics associated with action potentials in single nerve terminals of pyramidal cells in layer 2/3 of the young rat neocortex. J. Physiol. 529 Pt 3, 625-646. Cerca con Google

Kordasiewicz, H.B., Thompson, R.M., Clark, H.B., and Gomez, C.M. (2006). C-termini of P/Q-type Ca2+ channel alpha1A subunits translocate to nuclei and promote polyglutamine-mediated toxicity. Hum. Mol. Genet. 15, 1587-1599. Cerca con Google

Kors, E.E., Terwindt, G.M., Vermeulen, F.L., Fitzsimons, R.B., Jardine, P.E., Heywood, P., Love, S., van den Maagdenberg, A.M., Haan, J., Frants, R.R., and Ferrari, M.D. (2001). Delayed cerebral edema and fatal coma after minor head trauma: role of the CACNA1A calcium channel subunit gene and relationship with familial hemiplegic migraine. Ann. Neurol. 49, 753-760. Cerca con Google

Kruglikov, I., and Rudy, B. (2008). Perisomatic GABA release and thalamocortical integration onto neocortical excitatory cells are regulated by neuromodulators. Neuron 58, 911-924. Cerca con Google

Lauritzen, M. (1994). Pathophysiology of the migraine aura. The spreading depression theory. Brain 117 ( Pt 1), 199-210. Cerca con Google

Levi, G., Alosi, M., Ciotti, M., and Gallo, V. (1984). Autoradiographic localization and depolarization-induced release of amino acids in differentiating granule cells cultures. Brain Res. 290, 77-86. Cerca con Google

Li, L., Bischofberger, J., and Jonas, P. (2007). Differential gating and recruitment of P/Q-, N-, and R-type Ca2+ channels in hippocampal mossy fiber boutons. J. Neurosci. 27, 13420-13429. Cerca con Google

Llinas, R.R., Choi, S., Urbano, F.J., and Shin, H.S. (2007). Gamma-band deficiency and abnormal thalamocortical activity in P/Q-type channel mutant mice. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 104, 17819-17824. Cerca con Google

Markram, H., Toledo-Rodriguez, M., Wang, Y., Gupta, A., Silberberg, G., and Wu, C. (2004). Interneurons of the neocortical inhibitory system. Nat. Rev. Neurosci. 5, 793-807. Cerca con Google

Melliti, K., Grabner, M., and Seabrook, G.R. (2003). The familial hemiplegic migraine mutation R192Q reduces G-protein-mediated inhibition of P/Q-type (CaV2.1) calcium channels expressed in human embryonic kidney cells. J. Physiol. 546, 337-347. Cerca con Google

Mintz, I. M., Sabatini, B.L., and Regehr, W.G. (1995). Calcium control of transmitter release at a cerebellar synapse. Neuron 15, 675-688. Cerca con Google

Molemman, A. (2003). Patch Clamping: an introductory guide to patch clamp electrophysiology. John Wiley & Sons, Ltd. Cerca con Google

Mullner, C., Broos, L.A., van den Maagdenberg, A.M., and Striessnig, J. (2004). Familial hemiplegic migraine type 1 mutations K1336E, W1684R, and V1696I alter CaV2.1 Ca2+ channel gating: evidence for beta-subunit isoform-specific effects. J. Biol. Chem. 279, 51844-51850. Cerca con Google

Neher, E. (1992). Correction for liquid junction potentials in patch clamp experiments. Methods Enzymol. 207, 123-131. Cerca con Google

Ophoff, R.A., Terwindt, G.M., Vergouwe, M.N., van Eijk, R., Oefner, P.J., Hoffman, S.M.G., Lamerdin, J.E., Mohrenweiser, H.W., Bulman, D.E., Ferrari, M., et al. (1996). Familial hemiplegic migraine and episodic ataxia type-2 are caused by mutations in the Ca2+ channel gene CACNL1A4. Cell 87, 543-552. Cerca con Google

Pietrobon, D. (2002). Calcium channels and channelopathies of the central nervous system. Mol. Neurobiol. 25, 31-50. Cerca con Google

Pietrobon, D. (2005). Migraine: new molecular mechanisms. Neuroscientist 11, 373-386. Cerca con Google

Pietrobon, D. (2007). Familial hemiplegic migraine. Neurotherapeutics 4, 274-284. Cerca con Google

Pietrobon, D., and Striessnig, J. (2003). Neurobiology of migraine. Nat. Rev. Neurosci. 4, 386-398. Cerca con Google

Qian, J., and Noebels, J.L. (2000). Presynaptic Ca2+ influx at a mouse central synapse with Ca2+ channel subunit mutations. J. Neurosci. 20, 163-170. Cerca con Google

Reid, C.A., Bekkers, J.M., and Clements, J.D. (1998). N- and P/Q-type Ca2+ channels mediate transmitter release with a similar cooperativity at rat hippocampal autapses. J. Neurosci. 18, 2849-2855. Cerca con Google

Reyes, A., Lujan, R., Rozov, A., Burnashev, N., Somogyi, P., and Sakmann, B. (1998). Target-cell-specific facilitation and depression in neocortical circuits. Nat. Neurosci. 1, 279-285. Cerca con Google

Rost, B.R., Breustedt, J., Nicholson, P., Rosenmund, C., and Schmitz, D. (2009). Mechanisms of presynaptic inhibition by GABAb receptors. 39th Annual Meeting, Chicago, USA. Soc. Neurosci. Abstract 615.6. Cerca con Google

Rozov, A., Burnashev, N., Sakmann, B., and Neher, E. (2001). Transmitter release modulation by intracellular Ca2+ buffers in facilitating and depressing nerve terminals of pyramidal cells in layer 2/3 of the rat neocortex indicates a target cell-specific difference in presynaptic calcium dynamics. J. Physiol. 531, 807-826. Cerca con Google

Sakaba, T., and Neher, E. (2003). Direct modulation of synaptic vesicle priming by GABAB receptor activation at a glutamatergic synapse. Nature 424, 775-778. Cerca con Google

Scanziani, M. (2000). GABA spillover activates postsynaptic GABAB receptors to control rhythmic hippocampal activity. Neuron 25, 673-681. Cerca con Google

Serra, S.A., Fernandez-Castillo, N., Macaya, A., Cormand, B., Valverde, M.A., and Fernandez-Fernandez, J.M. (2009). The hemiplegic migraine-associated Y1245C mutation in CACNA1A results in a gain of channel function due to its effect on the voltage sensor and G-protein-mediated inhibition. Pflugers Arch. 458, 489-502. Cerca con Google

Somjen, G.G. (2001). Mechanisms of spreading depression and hypoxic spreading depression-like depolarization. Physiol. Rev. 81, 1065-1096. Cerca con Google

Stam, A.H., Luijckx, G.J., Poll-The, B.T., Ginjaar, I.B., Frants, R.R., Haan, J., Ferrari, M.D., Terwindt, G.M., and van den Maagdenberg, A.M. (2009). Early seizures and cerebral oedema after trivial head trauma associated with the CACNA1A S218L mutation. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 80, 1125-1129. Cerca con Google

Takada, N., Yanagawa, Y., and Komatsu, Y. (2005). Activity-dependent maturation of excitatory synaptic connections in solitary neuron cultures of mouse neocortex. Eur. J. Neurosci. 21, 422-430. Cerca con Google

Tedford, H.W., and Zamponi, G.W. (2006). Direct G protein modulation of CaV2 calcium channels. Pharmacol. Rev. 58, 837-862. Cerca con Google

Tonelli, A., D'Angelo, M.G., Salati, R., Villa, L., Germinasi, C., Frattini, T., Meola, G., Turconi, A.C., Bresolin, N., and Bassi, M.T. (2006). Early onset, non fluctuating spinocerebellar ataxia and a novel missense mutation in CACNA1A gene. J. Neurol. Sci. 241, 13-17. Cerca con Google

Tottene, A., Volsen, S., and Pietrobon, D. (2000). a1E subunits form the pore of three cerebellar R-type calcium channels with different pharmacological and permeation properties. J. Neurosci. 1, 171-178. Cerca con Google

Tottene, A., Fellin, T., Pagnutti, S., Luvisetto, S., Striessnig, J., Fletcher, C., and Pietrobon, D. (2002). Familial hemiplegic migraine mutations increase Ca2+ influx through single human CaV2.1 channels and decrease maximal CaV2.1 current density in neurons. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 13284-13289. Cerca con Google

Tottene, A., Pivotto, F., Fellin, T., Cesetti, T., van den Maagdenberg, A.M., and Pietrobon, D. (2005). Specific kinetic alterations of human CaV2.1 calcium channels produced by mutation S218L causing familial hemiplegic migraine and delayed cerebral edema and coma after minor head trauma. J. Biol. Chem. 280, 17678-17686. Cerca con Google

Tottene, A., Conti, R., Fabbro, A., Vecchia, D., Shapovalova, M., Santello, M., van den Maagdenberg, A.M, Ferrari, M.D, and Pietrobon, D. (2009). Enhanced excitatory transmission at cortical synapses as the basis for facilitated spreading depression in CaV2.1 knockin migraine mice. Neuron 61, 762-773. Cerca con Google

Ulrich, D., and Bettler, B. (2007). GABAB receptors: synaptic functions and mechanisms of diversity. Curr. Opin. Neurobiol. 17, 298-303. Cerca con Google

van den Maagdenberg, A.M., Pietrobon, D., Pizzorusso, T., Kaja, S., Broos, L.A., Cesetti, T., van de Ven, R.C., Tottene, A., van der Kaa, J., Plomp, J.J., et al. (2004). A Cacna1a knockin migraine mouse model with increased susceptibility to cortical spreading depression. Neuron 41, 701-710. Cerca con Google

van den Maagdenberg, A.M, Pizzorusso, T., Kaja, S., Terpolilli, N., Shapovalova, M., Hoebeek, F.E., Barrett, C.F., Gherardini, L., van de Ven, R.C, Todorov, B., Broos, L.A, Tottene, A., Gao, Z., Fodor, M., De Zeeuw, C.I., Frants, R.R., Plesnila, N., Plomp, J.J., Pietrobon, D., and Ferrari, M.D. (2010). High CSD susceptibility and migraine-associated symptoms in CaV2.1 S218L mice. Ann. Neurol. in press. Cerca con Google

Wan, J., Carr, J.R., Baloh, R.W., and Jen, J.C. (2005). Nonconsensus intronic mutations cause episodic ataxia. Ann. Neurol. 57, 131-135. Cerca con Google

Watase, K., Barrett, C.F., Miyazaki, T., Ishiguro, T., Ishikawa, K., Hu, Y., Unno, T., Sun, Y., Kasai, S., Watanabe, M., et al. (2008). Spinocerebellar ataxia type 6 knockin mice develop a progressive neuronal dysfunction with age-dependent accumulation of mutant CaV2.1 channels. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 105, 11987-11992. Cerca con Google

Weiss, N., Arnoult, C., Feltz, A., and De Waard, M. (2006). Contribution of the kinetics of G protein dissociation to the characteristic modifications of N-type calcium channel activity. Neurosci. Res. 56, 332-343. Cerca con Google

Weiss, N., Tadmouri, A., Mikati, M., Ronjat, M., and De Waard, M. (2007). Importance of voltage-dependent inactivation in N-type calcium channel regulation by G-proteins. Pflugers Arch. 454, 115-129. Cerca con Google

Weiss, N., Sandoval, A., Felix, R., van den Maagdenberg, A.M., and De Waard, M. (2008). The S218L familial hemiplegic migraine mutation promotes deinhibition of CaV2.1 calcium channels during direct G-protein regulation. Pflugers Arch. 457, 315-326. Cerca con Google

Westenbroek, R.E., Sakurai, T., Elliott, E.M., Hell, J.W., Starr, T.V., Snutch, T.P., and Catterall, W.A. (1995). Immunochemical identification and subcellular distribution of the alpha1A subunits of brain calcium channels. J. Neurosci. 15, 6403-6418. Cerca con Google

Wu, L.G., Westenbroek, R.E., Borst, J.G., Catterall, W.A., and Sakmann, B. (1999). Calcium channel types with distinct presynaptic localization couple differentially to transmitter release in single calyx-type synapses. J. Neurosci. 19, 726-736. Cerca con Google

Zaitsev, A.V., Povysheva, N.V., Lewis, D.A., and Krimer, L.S. (2007). P/Q-type, but not N-type, calcium channels mediate GABA release from fast-spiking interneurons to pyramidal cells. J. Neurophysiol. 97, 3567-3573. Cerca con Google

Zhang, X., Levy, D., Kainz, V., Jakubowski, M., and Burstein, R. (2009). Activation of meningeal nociceptor by cortical spreading depression. 39th Annual Meeting, Chicago, USA. Soc. Neurosci. Abstract 339.5. Cerca con Google

Zhuchenko, O., Bailey, J., Bonnen, P., Ashizawa, T., Stockton, D.W., Amos, C., Dobyns, W.B., Subramony, S.H., Zoghbi, H.Y., and Lee, C.C. (1997). Autosomal dominant cerebellar ataxia (SCA6) associated with small polyglutamine expansions in the alpha 1A-voltage-dependent calcium channel. Nat. Genet. 15, 62-69. Cerca con Google

Download statistics

Solo per lo Staff dell Archivio: Modifica questo record