Vai ai contenuti. | Spostati sulla navigazione | Spostati sulla ricerca | Vai al menu | Contatti | Accessibilità

| Crea un account

marigo, ilaria (2010) Il programma tollerogenico delle cellule soppressorie di origine mieloide dipende dal fattore di trascrizione C/EBPbeta. [Tesi di dottorato]

Full text disponibile come:

[img]
Anteprima
Documento PDF (Tesi di Dottorato )
Available under License Creative Commons Public Domain Dedication.

5Mb

Abstract (inglese)

Tumor growth is associated with a profound alteration of myelopoiesis, leading to recruitment of immunosuppressive cells known as myeloid-derived suppressor cells (MDSCs). Analyzing the cytokines affecting myelo-monocytic differentiation produced by various experimental tumors, we found that GM-CSF, G-CSF and IL-6 allowed a rapid generation of MDSCs from precursors present in mouse bone marrow (BM). BM-MDSCs induced by GM-CSF+IL-6 possessed the highest tolerogenic activity, as revealed by their ability to impair priming of IFN-gamma-producing CD8+ T cells upon in vivo adoptive transfer. Moreover, adoptive transfer of syngeneic, GM-CSF+IL-6-conditioned MDSCs to diabetic mice transplanted with allogeneic pancreatic islets resulted in long term allograft acceptance and correction of the diabetic status. Cytokines inducing MDSCs acted on a common molecular pathway. Immunoregulatory activity of both tumor-induced and BM-derived MDSCs was entirely dependent on C/EBPbeta transcription factor, a key component of the emergency myelopoiesis triggered by stress and inflammation. Adoptive transfer of tumor antigen-specific CD8+ T lymphocytes resulted in therapy of established tumors only in mice lacking C/EBPbeta in myeloid compartment. These data unveil another link between inflammation and cancer and identify a novel molecular target to control tumor-induced immune suppression.

Abstract (italiano)

La crescita tumorale è associata ad una profonda alterazione della mielopoiesi, che porta al reclutamento di cellule immunosoppressive conosciute come cellule soppressorie di origine mieloide (Myeloid-derived suppressor cells, MDSCs). Analizzando le citochine prodotte da vari tumori sperimentali, e che influenzano la differenziazione mielo-monocitaria, abbiamo trovato che GM-CSF, G-CSF e IL-6 permettono la rapida generazione di MDSC dai precursori presenti nel midollo di topo. Le MDSC derivate in vitro da colture di midollo osseo con la combinazione di citochine GM-CSF+IL-6, possiedono la più forte attività tollerogenica, e sono in grado, dopo trasferimento adottivo in vivo, di limitare l’attivazione dei linfociti T CD8+ secernenti IFN-gamma. Inoltre il trasferimento adottivo di MDSC singeniche, ottenute impiegando le citochine GM-CSF ed IL-6, in topi resi diabetici e trapiantati con insule pancreatiche allogeniche permette l'accettazione del trapianto allogenico a lungo termine e la relativa modificazione dello stato diabetico. Le citochine che inducono MDSC agiscono attraverso una via molecolare comune. L'attività immunoregolatoria sia delle MDSC indotte dal tumore sia di quelle indotte in vitro dal midollo osseo risulta interamente dipendente dal fattore di trascrizione C/EBPbeta, un componente chiave della mielopoiesi di emergenza innescata da stress ed infiammazione. Il trasferimento adottivo di linfociti T CD8+ specifici verso antigeni del tumore garantisce la terapia di tumori stabilizzati solamente nei topi che mancano di C/EBPbeta nel comparto mieloide. Questi dati svelano un ulteriore legame tra infiammazione e cancro e identificano un nuovo bersaglio molecolare per controllare l’immunosoppressione indotta dal tumore.

Statistiche Download - Aggiungi a RefWorks
Tipo di EPrint:Tesi di dottorato
Relatore:bronte, vincenzo
Dottorato (corsi e scuole):Ciclo 22 > Scuole per il 22simo ciclo > ONCOLOGIA E ONCOLOGIA CHIRURGICA
Data di deposito della tesi:NON SPECIFICATO
Anno di Pubblicazione:31 Gennaio 2010
Parole chiave (italiano / inglese):immunosoppressione; MDSC (cellule mieloidi soppressorie); Immunoterapia dei tumori; fattore di trascrizione C/EBP beta; L-arginina;
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 06 - Scienze mediche > MED/06 Oncologia medica
Struttura di riferimento:Dipartimenti > Dipartimento di Scienze Oncologiche e Chirurgiche
Codice ID:2906
Depositato il:29 Set 2010 11:18
Simple Metadata
Full Metadata
EndNote Format

Download statistics

Solo per lo Staff dell Archivio: Modifica questo record