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Girardi, Cristina (2011) Human cell response to ionizing radiation in ground gravity and microgravity condition. [Tesi di dottorato]

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Abstract (inglese)

In eukaryotic cells, ionizing radiation (IR) induces damages to proteins, lipids and DNA, directly or indirectly, as a result of free radical formation. Among the numerous types of DNA lesions, the double-strand breaks (DSBs) are particularly important, since an inefficient or inaccurate repair may lead to cell death or genomic instability. The presence of DSBs leads to a complex DNA damage response, consisting in a cascade of cellular events, which involve sensing the damage, signal transduction to the effectors of DNA repair, cell cycle arrest and apoptosis induction. In mammals, a very early step in the cellular response to DSBs is the phosphorylation of the histone H2AX (γ-H2AX) at the sites of DNA damage by members of the phosphatidylinositol-3-OH kinase (ATM, DNA-PK and ATR). This event plays a critical role in the recruitment of signaling–repair proteins (i.e 53BP1, Mre11, Rad50, Nbs1) to the sites of damage to form the ionizing radiation-induced foci (IRIF), which contain hundreds to thousands of proteins. DNA damage and repair can be quantified in individual cells by monitoring the kinetics of formation and disappearance of IRIF that accumulate at sites of DSBs; in particular, the rate of loss of γ-H2AX foci correlates with the progression of DSB repair.
Cell signaling events in response to ionising radiation depend on environmental conditions occurring during DNA repair, besides genetic and physiological features of the biological systems. For this reason we have studied and compared the human cell response to IR in different gravity conditions, normal gravity as on Earth and reduced gravity as in space environment where exposure to cosmic radiation during space missions is associated to the reduction of gravitational force, which is approximately 10-4-10-6g. Indeed, space environment is characterized by the presence of ionizing radiation in the form of charged atomic particles travelling at close to the speed of light, which represents the most significant factor limiting humans’ ability to participate in long-duration space missions, and also by a condition of weightlessness called microgravity. As reported in literature, microgravity effects on astronauts include: immune cell function suppression, skeletal muscle atrophy, cardiovascular problems and loss of calcium and minerals from bone. In-flight cell cultures and ground models of microgravity showed inhibition of lymphocyte proliferation, suppression or alteration in cytokine secretion, modifications of cytoskeleton, and also increase of chromosome aberrations and apoptosis. The question whether radiation effects are influenced by microgravity is still open and it is an important point in the risk estimation of space missions.
In our experiments, microgravity condition was obtained in laboratory using of the bioreactor “Rotating Wall Vessel” (Synthecon, Inc., Houston, Texas), which simulates the weightlessness, an aspect of spaceflights. This condition is called “modeled microgravity” (MMG).
In the first part of this project, DSB rejoining was investigated in human PBL irradiated with γ-rays and incubated in 1g or MMG during repair time. Formation and disappearance of γ-H2AX foci were monitored at various times after irradiation by in situ immunofluorescence; in the same samples the apoptotic index and the DNA fragmentation were determined, the last one was measured by pulsed-field gel electrophoresis (PFGE) and the fraction of DNA released in the gel (FR) was considered as a measure of DSBs. Results obtained provided evidences that MMG incubation during repair time affected cell survival, apoptosis and delayed DSB rejoining, increasing the genotoxic effects of ionising radiation. On the base of these evidences, we investigated if ionizing radiation and modeled microgravity could have an effect on cells focusing on the expression profile of microRNAs: negative regulators of gene expression.
MicroRNAs (miRNAs) are a recently discovered class of small (~22nt) endogenously expressed translational-repressor RNAs that play a key role in many cellular pathways. In animal cells, these molecules bind to complementary sequences in the 3’-untraslated region (3’UTR) of the target messenger RNAs (mRNAs) of protein-coding genes, to direct their translational repression. For this reason, miRNAs have been implicated in numerous biological processes including developmental timing, cell fate decisions, cell death and proliferation, stem cell function, tumorigenesis and disease.
Aim:
The aims of this project were: i) to analyze the efficiency of DNA repair occurring in modeled microgravity culture conditions focusing on DSBs repair kinetics; ii) to investigate if ionizing radiation and modeled microgravity could have a synergistic action on human cells by comparing radio-responsive miRNA in ground gravity and MMG.
Activity carried out:
The presence of nuclear γ-H2AX foci and the apoptotic index were monitored by in situ immunofluorescence and western blot in not- and γ-irradiated Peripheral Blood Lymphocytes (PBL), at 0.5, 2, 6 and 24h from irradiation, in 1g and MMG. In the same samples was studied the DSBs repair analyzing the fraction of DNA released (FR) after Pulsed-field gel electrophoresis (PFGE), this value was calculated either by measuring optical density of DNA migrating in the gel and by quantity of DNA (ng) retained in the plug/wells.
MiRNA expression profile of human PBL, irradiated with γ-rays (0.2-2Gy) and incubated in MMG and in parallel 1g condition, was examined through “Human miRNA microarray Kit V2” (Agilent) and quantitative real-time PCR (RT-qPCR). In addition, we used “Whole Human Genome Oligo Microarray” (Agilent) to determine the gene expression profile, in the same PBL analysed for miRNA profiling, with the aim to identify the most likely miRNA targets by integration of miRNA and mRNA expression data in an anti-correlation analysis. Finally, to identify biological pathways most involved in radiation cell response we performed a Gene Ontology (GO) analysis, on significant anti-correlated target genes identifying biological pathways significantly enriched (P<0.05).
Results and conclusions:
Results obtained in the study of nuclear γ-H2AX foci in irradiated PBL showed that the mean number of foci/nucleus during a short-repair time was comparable in 1g and MMG. At later times the decrease of foci number was significantly different; indeed, PBL incubated in 1g at 24h after irradiation showed 2 foci/nucleus, instead those incubated in MMG showed a mean of 6.4 foci/nucleus at the same time-points. To verify whether the disappearance of γ-H2AX foci correlated with the rejoining of double strand breaks, we subjected irradiated PBL, incubated in 1g or MMG, to PFGE assay. We found that in cells incubated in MMG, FR was higher than in 1g (77% vs. 33% at 2 h and 50% vs. 17% at 6 h, respectively). Summarizing, MMG probably affects the chromatin structure modulation that occurs after DSB formation, decreasing the efficiency of DNA repair. Thus, DSB rejoining that is almost completed in few hours in normal culture conditions, could take more time in MMG. In second part of the project we focused on miRNA expression profile analysis of γ- irradiated PBL incubated in 1g and MMG. Our results showed that radiation affected miRNA expression profile according to the dose and the time after irradiation, in both gravity conditions. Exposure to γ-rays in 1g altered miRNA expression profile at early and late time points (4h and 24h), with more responsive miRNAs at 24h after high irradiation dose (2Gy). In particular, the 20 radio-responsive miRNAs common to 0.2Gy and 2Gy of treatment showed a time dependent expression pattern, with a general down-regulation at 4h and up-regulation at 24h after irradiation. Human PBL incubated in MMG after γ-irradiation showed miRNA expression profile alteration higher at 24h than at 4h, in both irradiation doses. Interestingly, in non-irradiated PBL, 24h of MMG incubation altered the expression profile of 42 miRNA species respect to 1g. At the end, comparing the miRNA expression profiles of γ-irradiated PBL incubated 24h in the two different gravity conditions, we individuated miRNAs specifically expressed during repair time in MMG; these miRNA species were probably altered by the combined action of IR and MMG in a way that is dose dependent. In order to figure out the mechanism by which miRNAs can modulate a certain biological function in response to IR, gene expression profiles were analysed on the same PBL samples used to assess miRNA expression levels, in 1g and MMG. The anti-correlation analysis was performed between differentially expressed mRNAs and deregulated miRNAs to investigate the putative miRNA target genes. Finally, Gene Ontology analysis was conducted on significant anti-correlated target genes with the aim of identifying the biological categories which they belong to. From our results it arose that few genes were activated in irradiated PBL incubated 24h either in 1g or MMG and most of them were gravity-specific. In 2Gy PBL incubated in 1g a great number of deregulated genes belonged to the DNA Damage Response (DDR) categories: apoptosis, response to wounding and response to DNA damage. These categories were not found in 2Gy PBL incubated in MMG, where instead were altered biological processes involved in regulation of development, cell differentiation/activation, immune system, cytokine production and hemopoiesis; they were all characterized by a general gene down-regulation. In addition, we focused on significantly anti-correlated genes of DDR pathway, activated in the two gravity conditions, to highlight the differences between 1g and MMG. We hypothesize that the smaller number of radio-responsive miRNAs in MMG can operate an unscheduled regulation of the expression level of transcripts usually not targeted. The scenario proposed in this work is that modeled microgravity incubation, following ionizing radiation exposure (simulated space environment), could affect the appropriate radiation cell response of human lymphocytes reducing the efficiency of DNA repair.
To better investigate miRNA biological functions in the simulated space environment, it has been necessary to focus our studies on miRNA target validation and functional analysis. For this reason, the PhD program was carried out for seven months in the laboratory of Prof. Riccardo Dalla-Favera at “Institute for Cancer Genetics”, Columbia University (New York, USA), to acquire some expertise in molecular biology techniques and their applications to the study of microRNAs.



Abstract (italiano)

Le radiazioni ionizzanti (IR), colpendo le cellule degli organismi eucarioti è in grado di provocare danni a proteine, lipidi e molecole di DNA, in modo diretto o indiretto come risultato della formazione di radicali liberi. Tra i numerosi tipi di danno al DNA, le rotture a doppio filamento o double-strand breaks (DSBs) rappresentano il tipo di lesione più grave, dal momento che una riparazione inefficiente o non accurata può portare a morte cellulare o instabilità genomica. La presenza di DSBs induce una complessa risposta al danno al DNA che vede coinvolti una serie di eventi cellulari quali: la rilevazione del danno, la trasduzione del segnale agli effettori della riparazione, l’arresto del ciclo cellulare e l’induzione di apoptosi. Nei mammiferi, una delle risposte cellulari più precoci dopo l’induzione di una doppia rottura è la fosforilazione dell’istone H2AX (γ-H2AX) in corrispondenza del sito di danno, che avviene per opera delle fosfatidilinositolol-3-OH-chinasi (ATM, DNA-PK and ATR). Questo evento sembra essere importante nel reclutamento di fattori di segnalazione del danno e di proteine coinvolte nella riparazione delle DSBs nei siti danneggiati (i.e 53BP1, Mre11, Rad50, Nbs1), dando origine a ionizing radiation-induced foci (IRIF), che possono essere costituiti da migliaia di queste molecole proteiche. Monitorando la cinetica di formazione e scomparsa degli IRIF, che si accumulano nei siti danneggiati, è possibile analizzare il danno al DNA e la sua riparazione; in particolare, è stato osservato che la diminuzione dei foci di γ-H2AX correla con la progressione della riparazione delle DSBs. Gli eventi di segnalazione attivati in risposta alle radiazioni ionizzanti dipendono, oltre che dalle caratteristiche genetiche e fisiologiche del sistema biologico osservato, anche dalle condizioni ambientali presenti durante la riparazione del DNA. Per questa ragione abbiamo analizzato e confrontato la risposta cellulare umana alle IR in condizioni diverse di gravità, normale come sulla Terra (1g) e ridotta come nell’ambiente spaziale; in quest’ultimo l’esposizione ai raggi cosmici a cui l’uomo è soggetto durante le missioni spaziali e associata alla riduzione della forza di gravità. L’ambiente spaziale è caratterizzato dalla presenza di radiazioni ionizzanti, nella forma di particelle atomiche cariche che rappresentano il più importante fattore limitante la lunga permanenza dell’uomo nello spazio, ma anche dalla condizione di assenza di peso, che prende il nome di microgravità (10-4–10-6g). In letteratura sono stati riportati alcuni effetti della microgravità osservati in astronauti di ritorno dai voli spaziali, questi riguardano: la soppressione del sistema immunitario, l’atrofia muscolare, problemi cardiovascolari e la demineralizzazione e decalcificazione ossea. Cellule mantenute in coltura durante le missione spaziali e modelli a terra della microgravità mostrano inibizione della proliferazione dei linfociti, soppressione o alterazione della secrezione di citochine, modificazioni del citoscheletro e anche incremento delle aberrazioni cromosomiche e apoptosi. Pertanto, capire se gli effetti della radiazione ionizzante possano essere influenzati dalla microgravità rimane un punto di rilevante importanza nella valutazione dei rischi durante le missioni spaziali.
In questo lavoro, la microgravità è stata simulata in laboratorio usando il bioreattore “Rotating Wall Vessel” (Synthecon) messo a punto nei laboratori della NASA a Houston; questo strumento permette di riprodurre un aspetto dei voli spaziali che è l’assenza di peso, condizione che prende il nome di “modeled microgravity” (MMG). Nella prima parte di questo progetto è stata studiata la riparazione delle DSBs in linfociti umani irradiati con raggi gamma e mantenuti durante il tempo di riparazione in 1g o MMG. La formazione e la scomparsa dei foci dell’istone γ-H2AX è stata monitorata a diversi tempi dall’irradiazione mediante immunofluorescenza; nei medesimi campioni è stato anche analizzato l’indice apoptotico e la frammentazione del DNA, quest’ultimo con la tecnica della pulsed-field gel electrophoresis (PFGE) in cui la frazione di DNA rilasciata nel gel (FR) è considerata una misura delle DSBs. I risultati ottenuti confermano che l’incubazione in MMG durante il tempo di riparazione influenza la sopravvivenza cellulare, l’apoptosi e ritarda la riparazione delle DSBs, incrementando l’effetto genotossico delle radiazioni ionizzanti. Sulla base delle osservazioni fatte, si è passati a studiare se la IR e la MMG possono avere un’azione sinergica sulle cellule analizzando i profili di espressione dei microRNAs: regolatori negativi dell’espressione genica. I microRNAs (miRNAs) sono una classe di corti RNA (~22nt) endogeni, che svolgono un ruolo chiave in molti processi cellulari poiché reprimono l’espressione dei mRNA target. Nelle cellule animali, queste molecole vanno a reprimere la traduzione dei geni codificanti proteine legandosi a sequenze complementari nelle regioni non tradotte al 3’ terminale (3’UTR) dei mRNA. Per questo motivo i miRNAs sono coinvolti in numerosi processi biologici come: lo sviluppo, la proliferazione cellulare, l’apoptosi, la funzionalità delle cellule staminali e la tumorigenesi.
Scopo:
Questo progetto si proponeva di: i) analizzare l’efficienza di riparazione del DNA in condizione di microgravità simulata (MMG), puntando l’attenzione alla cinetica di riparazione delle DSBs; ii) capire se la radiazione ionizzante e la microgravità simulata possono avere un’azione sinergica in cellule umane, confrontando i miRNA radio-responsivi nelle due condizioni di gravità (1g e MMG)

Attività svolta:
La presenza di foci nucleari dell’istone γ-H2AX e l’indice apoptotico sono stati monitorati in linfociti umani irradiati con raggi γ e non, incubati in 1g e MMG. Negli stessi campioni è stata studiata la riparazione delle DSBs analizzando la frazione di DNA rilasciata (FR) dopo Pulsed-field gel electrophoresis (PFGE). In seguito, usando l’approccio dei microarray con “Human miRNA microarray Kit V2” (Agilent) e della real-time qPCR, sono stati analizzati i profili di espressione dei miRNAs in linfociti umani irradiati con raggi γ e incubati in 1g e MMG. Impiegando poi i microarrays “Whole Human Genome Oligo Microarray” (Agilent) per gli stessi campioni di cellule, è stato possibile determinare i profili di espressione genica; allo scopo di identificare i probabili mRNA target dei miRNA radio-responsivi i dati di espressione dei miRNA e dei mRNA sono stati integrati in un’analisi di anticorrelazione. Infine, per studiare i processi biologici maggiormente coinvolti nella risposta cellulare alle radiazioni ionizzanti è stata eseguita una Gene Ontology analysis (GO) applicata ai miRNA-mRNA target significativamente anti-correlati.
Risultati e conclusioni:
I risultati ottenuti dallo studio dei foci dell’istone γ-H2AX in PBL irradiati mostrano che il numero medio di foci/nucleo a tempi brevi di riparazione nelle due condizioni di gravità è comparabile. Al contrario, per tempi lunghi, la diminuzione del numero di foci è significativamente differente; infatti, a 24h dall’irradiazione i PBL incubati in 1g presentano 2 foci/nucleo, mentre quelli in MMG 6.4 foci/nucleo. Per verificare che la scomparsa dei foci di γ-H2AX fosse correlata con la riparazione delle DSBs è stata utilizzata la tecnica della PFGE. La cinetica di riparazione delle DSBs è stata analizzata in PBL irradiati e incubati in 1g e MMG; nelle cellule incubate in MMG il contenuto di DNA frammentato era maggiore rispetto alla 1g (FR 77% vs. 33% a 2 h e FR 50% vs. 17% a 6 h, rispettivamente). Probabilmente la MMG influisce sulle modificazioni strutturali della cromatina che avvengono in risposta alla DSBs, diminuendo l’efficienza di riparazione; pertanto, la riparazione delle DSBs che in 1g avviene in poche ore, richiede più tempo in MMG.
Nella seconda parte del progetto sono stati analizzati i profili di espressione di miRNA in PBL irradiati con raggi γ e incubati in 1g e MMG. Dai risultati ottenuti è emerso che la radiazione altera i profili di espressione dei miRNA in modo dose e tempo dipendente, in entrambe le condizioni di gravità. L’esposizione ai raggi gamma in 1g altera i profili di espressione dei miRNA, sia a tempi brevi che lunghi, con maggior numero di miRNA radio-responsivi a 24h dopo esposizione alla dose maggiore (2Gy). Dal confronto dei profili di espressione di miRNA in PBL irradiati e mantenuti 24h nelle due condizioni di gravità vengono individuati miRNAs espressi in modo specifico durante l’incubazione in MMG; questi miRNAs vengono probabilmente alterati dall’azione combinata della IR con la MMG con effetto dose-dipendente. Anche le cellule non irradiate ma mantenute 24h in MMG presentano 42 miRNA deregolati rispetto alla 1g. Per far luce sul meccanismo col quale i miRNAs possono modulare alcuni processi biologici in risposta alle radiazioni ionizzanti, sono stati analizzati i profili di espressione di mRNAs negli stessi campioni per i quali sono stati ricavati i profili dei miRNAs. L’analisi di anti-correlazione tra i miRNA e i mRNA differenzialmente espressi e l’analisi computazionale con PITA hanno permesso di predire geni target dei miRNA. Infine, è stata eseguita la Gene Ontology analisi su geni target significativamente anti-correlati, allo scopo di identificare le categorie biologiche di appartenenza. Dai nostri risultati è emerso che alcuni geni sono attivati in PBL irradiati e incubati 24h sia in 1g che MMG, molti di loro sono gravità-specifici. In cellule irradiate con 2Gy e incubate in 1g un grande numero di mRNAs alterati appartiene alle categorie della risposta al danno al DNA (DDR): apoptosi, risposta allo stress, risposta al danno al DNA. Queste categorie non sono risultanti dall’analisi dei PBL irradiati e mantenuti in MMG, dove invece sono alterati processi coinvolti nel differenziamento e attivazione cellulare, sistema immunitario, produzione di citochine ed emopoiesi; tutte caratterizzate da una sostanziale down-regolazione genica. Questo studio fornisce prove che la MMG associata alla radiazione ionizzante porta ad una non appropriata risposta al danno al DNA in linfociti umani, dovuta probabilmente alla perdita di miRNAs radio-responsivi coinvolti nella DDR.
Per meglio studiare le funzioni biologiche dei miRNAs in condizione di microgravità simulata è stato necessario puntare l’attenzione sulla validazione dei messageri target predetti e sull’analisi funzionale. Per questa ragione il programma finale di dottorato è stato svolto presso il laboratorio del Prof. Riccardo Dalla-Favera all’“Institute for Cancer Genetics” (Columbia University, New York, USA), per un periodo di sette mesi, allo scopo di acquisire competenze di biologia molecolare che vengono applicate allo studio dei microRNAs.





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Tipo di EPrint:Tesi di dottorato
Relatore:Celotti, Lucia
Dottorato (corsi e scuole):Ciclo 23 > Scuole per il 23simo ciclo > TERRITORIO, AMBIENTE, RISORSE E SALUTE > MEDICINA AMBIENTALE, NUTRIZIONE E INQUINAMENTO
Data di deposito della tesi:NON SPECIFICATO
Anno di Pubblicazione:24 Gennaio 2011
Parole chiave (italiano / inglese):Ionizing radiation/radiazioni ionizzanti, DSBs/DSBs, H2AX, miRNAs, microarray
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 05 - Scienze biologiche > BIO/11 Biologia molecolare
Struttura di riferimento:Dipartimenti > Dipartimento Territorio e Sistemi Agro-Forestali
Codice ID:3385
Depositato il:21 Lug 2011 09:19
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Bibliografia

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