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Tramontano, Angela (2011) New insights on the physiologic regulation of the equine corpus luteum by metabolic and endocrine factors. [Tesi di dottorato]

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Abstract (inglese)

Assisted reproduction and reproductive problems as infertility are becoming progressively more relevant in human medicine. Indeed, around one in seven human couples are infertile and in 70% of the cases this is ascribed to ovarian dysfunction. Research with human subjects is limited in many aspects, such as those of ethical nature. Consequently, animal models have considerable utility by providing knowledge on follicular development, oocyte maturation, corpus luteum (CL) function, reproductive aging and also therapeutic treatments. Thus, the use of the mare, as a monovulatory species, might be a valuable model for understanding human ovarian function due to the resemblance between these species in many aspects of ovarian dynamics, even though the mare has received limited attention in comparison to other species. This has also led to an equally scarce understanding of some physiological and pathological reproductive aspects of the equine species.
The gonadal function is based on a complex regulatory network system, based on endocrine hormones and locally-produced (autocrine/paracrine) factors. In recent decades a growing interest by the scientific community towards many factors involved on energetic balance regulation and metabolism, which have shown a crucial role on the modulation of gonadal axis function ensuring the fertility. Among these, leptin, ghrelin, Growth Hormone (GH) and Insuline-like growth factor-I (IGF-I) seem to have a regulation role on the reproductive efficiency of mammalian species, humans including. To the best of our knowledge, no studies have been performed in this field in the mare. This thesis was created with the intent to understand how these factors may regulate the luteal function in mares. After a detailed introduction (general section) to this vast field of research, the thesis was structured into two experimental studies (experimental section), in which in vitro models were used, such as luteal tissue culture, and molecular biology techniques, that allowed for an accurate control of experimental conditions, while it also avoided animal suffering.
Both experiments focussed on the role of metabolic and endocrine factors such as leptin and ghrelin, in the first study, and GH and IGF-I, in the second one, on CL angiogenic activity that could modulate in vitro bovine endothelial cell proliferation (BAEC) and nitric oxide (NO) production. Besides, luteal secretory capacity (progesterone and prostaglandins) by the equine CL in the presence of leptin and ghrelin was also evaluated. Expression of ghrelin, GH, IGF-I mRNA and their receptors, as well as leptin receptor, in the CL throughout the luteal phase, was shown. In light of these results, it is suggested that leptin from extra-luteal source might influence mare CL, which might justify the presence of its receptor. The hypothesis of a possible involvement of these metabolic hormones in the regulation of the equine CL, arose not only by expression of their genes and/or receptors, but also by their capacity, in a dose dependent manner, to stimulate NO production (leptin, ghrelin, IGF-I associated with GH or LH) and BAEC proliferation (ghrelin, leptin) or to inhibit it (IGF associated with LH or GH), as indices of angiogenic activity. In addition, it was shown that leptin and ghrelin influence secretory capacity of the CL by promoting the production of luteotrophic prostaglandin E2 or luteolytic prostaglandin F2α, respectively.
The knowledge of metabolic and endocrine factors that modulate regulatory mechanisms of luteal endocrine function, angiogenesis and non-vascular development during normal luteal tissue growth might bring about new approaches to fight infertility. Nevertheless, further studies should be carried out to deepen luteal physiological mechanisms in the mare, as well as the use of metabolic hormones, and growth and angiogenic factors that might be considered as luteotrophic.

Abstract (italiano)

La procreazione medicalmente assistita ed i problemi riproduttivi, come l’infertilità, stanno diventando progressivamente più rilevanti in medicina umana. Infatti, circa una coppia su sette presenta problemi di fertilità e nel 70% dei casi questi vengono attribuiti ad una disfunzione ovarica. La ricerca scientifica, su questi aspetti, nei pazienti umani incontra ovviamente molte limitazioni per diverse ragioni, tra cui quelle di natura etica. Conseguentemente i modelli animali sono considerati di estrema utilità. Infatti, tali modelli hanno fornito numerose informazioni sullo sviluppo follicolare, la maturazione degli ovociti, la funzione del corpo luteo, l'invecchiamento riproduttivo ed anche in merito agli aspetti terapeutici. La cavalla, specie monovulatoria con dinamiche ovariche per molti aspetti somiglianti a quelle umane, potrebbe costituire un valido modello per lo studio della fisiologia riproduttiva; nonostante ciò, sino a questo momento ha ricevuto scarsa attenzione rispetto ad altri modelli animali. Questa scarsa considerazione ha anche portato ad una incompleta conoscenza di alcuni aspetti fisiologici e patologici della riproduzione equina.

La funzione delle gonadi è governata da un complesso sistema di regolazione in cui agiscono sia ormoni prodotti a livello sistemico sia fattori ormonali secreti a livello locale (in modo autocrino e paracrino). Negli ultimi decenni è nato un crescente interesse da parte della comunità scientifica nei confronti di molti fattori endocrini e metabolici coinvolti nella regolazione del bilancio e del metabolismo energetico, che sembrano avere un ruolo cruciale nella fisiologia riproduttiva assicurando la fertilità. Tra questi la leptina, ghrelina, l'ormone della crescita (GH) ed il fattore di crescita insulino-simile (IGF-I) sembrano influenzare la funzione riproduttiva nei mammiferi, uomo compreso. Per quanto noto all'autore, a tutt'oggi nella specie equina non esistono studi in questo campo.
Questa tesi è stata creata con l'intento di capire come questi fattori, già investigati nella donna e in altre specie animali, possano regolare il ciclo estrale della cavalla, ed in particolare la funzione luteale. Dopo una dettagliata introduzione (sezione generale) a questo vasto settore di ricerca, la tesi è stata strutturata in due studi sperimentali (sezione sperimentale), in cui abbiamo avuto modo di avvalerci di modelli in vitro, come le colture tissutali, e di tecniche di biologia molecolare che ci hanno permesso, non solo di avere un accurato controllo delle condizioni sperimentali, ma anche di evitare sofferenze inutili agli animali.
In entrambe gli esperimenti abbiamo focalizzato l'attenzione sul ruolo di questi fattori metabolici ed endocrini, come la leptina e la ghrelina nel caso del primo studio e dell'GH e dell'IGF-I nel secondo, sull'attività angiogenetica del corpo luteo equino attraverso la possibile modulazione in vitro della proliferazione delle cellule endoteliali di aorta bovina (BAEC) e, la produzione di ossido nitrico (NO). Inoltre abbiamo valutato la capacità secretoria luteale (pregesterone e prostaglandine) in presenza di leptina e ghrelina e l'espressione genica di tutti i fattori sopracitati, recettori compresi, durante l'intera fase lutale. Alla luce di questi risultati, si può ipotizzare che la leptina, proveniente da una fonte extra-luteale, possa influenzare il corpo luteo della cavalla, giustificando in questo modo la presenza dei suoi recettori. L'ipotesi di un possibile coinvolgimento di questi fattori metabolici nella regolazione del corpo luteo, non nasce solo dall'espressione dei loro geni e/o recettori, ma anche dalla capacità dose-dipendente, di stimolare la produzione di NO (leptina, ghrelina, IGF-I associato al GH oppure all’LH) e la proliferazione delle BAEC (ghrelina, leptina) oppure di inibirla (IGF associato con GH oppure con LH). Produzione di NO e proliferazione delle BAEC sono considerati indici di attività angiogenetica. Inoltre abbiamo dimostrato che leptina a ghrelina influenzano la capacità secretoria del corpo luteo, promuovendo rispettivamente la produzione di PGE2 , prostaglandina luteotropica, e di PGF2α, prostaglandina luteolitica.

La comprensione dei meccanismi di regolazione da parte di fattori metabolici ed endocrini sulla funzione endocrina del corpo luteo, sull'angiogenesi e sullo sviluppo non vascolare durante il normale sviluppo del tessuto, potrebbe portare a nuovi approcci per combattere l’infertilità. Tuttavia, altri studi dovrebbero essere condotti in futuro per approfondire i meccanismi fisiologici nella cavalla, così come l'utilizzo di ormoni e fattori angiogenetici e di crescita, che potrebbero essere considerati luteotropici.

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Tipo di EPrint:Tesi di dottorato
Relatore:Mollo, Antonio
Correlatore:Ferreira-Dias, Graca Maria
Dottorato (corsi e scuole):Ciclo 22 > Scuole per il 22simo ciclo > SCIENZE VETERINARIE > SCIENZE CLINICHE VETERINARIE
Data di deposito della tesi:NON SPECIFICATO
Anno di Pubblicazione:27 Gennaio 2011
Parole chiave (italiano / inglese):Cavalla/Mare, Corpo Luteo/ Corpus Luteum, Angiogenesi/Angiogenesis, Fattori Metabolici/Metabolic Factors
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 07 - Scienze agrarie e veterinarie > VET/10 Clinica ostetrica e ginecologia veterinaria
Struttura di riferimento:Dipartimenti > pre 2012 - Dipartimento di Scienze Cliniche Veterinarie
Codice ID:3596
Depositato il:21 Lug 2011 11:56
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