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Sponga, Sandro (2012) Heart Transplantation and Mechanical Circulatory Support: A Synergy in the Era of Donor Organ Shortage. [Ph.D. thesis]

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Abstract (english)

During the past 30 years cardiac transplantation has become the gold standard for the treatment of patients with advanced heart failure. The progresses in this field permitted to consider the employement of marginal donors and recipients in an effort to enlarge the pool of patients who can benefit of heart transplant. Anyway this strategy may affect results at short and long term. Mechanical circulatory support may be useful to dalay the transplant in absence of a donor or to recovery temporary graft failure after heart transplant.
The aim of this thesis is to evaluate considering the experience of Quebec Heart and Lung Hospital:
1) the impact on mortality and hospitalization rate of the enlarged criteria for heart transplantation candidacy with inclusion of relative contraindications;
2) the results of LVAD as bridge to transplant;
3) the results of Ecmo to treat early graft failure.

Extended Selection Criteria for Heart Transplant Candidates, a Single Center 10-year Experience.
Aim of the study
The past 30 years of cardiac transplantation (CT) have led to better medical management of recipients. Many of the original contraindications such as age, diabetes, weight and renal failure are now considered to be relative. We sought to evaluate the impact of these relative contraindications on mortality and hospitalization rate after CT.
From January 2000 to January 2010, we followed 142 transplanted patients for a total 254 person/year follow up time. Primary outcome was a composite of death from any cause and hospitalization for a CT related cause (heart failure, arrhythmia, graft rejection or infection). All prognostic factors of interest were the presence of insulin treated diabetes, age > 65, BMI > 30, transpulmonary gradients > 15 and creatinine clearance < 30 ml/min. Survival analysis was performed using Kaplan Meier cumulative Hazard function and multivariate analysis with Cox-Proportional Hazard models.
Of the 142 patients 49 had one of the considered factors at the time of listing, 38 had 2 and 10 had 3 or more. During follow-up there were 16 deaths in the group with risk factors and 7 in the group without risk factors.
Primary outcome occurred in 84 patients (61 hospitalizations and 23 deaths). Mean survival time was 657 days ± 879. Patients presenting 2 or more of the considered factors at listing time showed significantly higher rate of the primary outcome during the follow up (HR1.47, 1.02 - 2.28). These findings were amplified when the patients had 3 or more factors at listing time (HR 2.52, 1.2 - 5.29). The presence of a single relative controindication (Hazard Ratio, 95% CI) showed a non significant increase in the risk of developing the composite outcome. Age (1.43, 0.9 - 2.7), low creatinine clearance (1.14, 0.74 - 1.8), high BMI (1.53, 0.93 - 2.5), diabetes (1.4, 0.8 - 2.4), high transpulmonary gradient (1.4, 0.8 - 2.37).
Our data suggest that the presence of multiple co morbidities at baseline in CT candidates might be associated with worse clinical outcomes. This association seems to increase with the number of factors present at listing time. In our quest to increase longevity and quality of life of our CT patients and considering scarcity of organ donors, these findings should be taken into account during the CT candidacy evaluation.

Bridge to transplantation with new axial assist devices
Aim of the study
Considering limited donor availability, the role of long term assist devices appears even more important. In the last years an increasing number of patients with unstable emodinamic conditions have been successfully bridged to a heart transplant with new axial left ventricular assist devices (LVAD). We describe our experience with Heart Mate II device as bridge to transplant.
From 2008 to 2011, 19 consecutive patients received a HeartMate II LVAD (Thoratec Corporation, Pleasanton, CA) as bridge to transplant. The mean age was 50.1 ± 16.2 years, 78.9% patients were male, 31.6% of patients were affected by renal failure and 10.5% were treated with dyalisis before the operation. Left ventricular ejection fraction was 16.2 ± 6.1 % and cardiac index was 1.6±0.5 l/min/m2.
No patient died during the first 30 days but 3 patients died prior to hospital discharge (15,8%) because of MOF (n=1) and cerebral complications (n=2). Major adverse events included right ventricular failure (5.3%), LVAD driveline infections (5.3 %), mediastinitis (5.3%), and stroke (5.3%). The mean support was 227±175.6 days. Six patients underwent cardiac transplantation successfully after a mean support of 203.8±122.3 days.

The results of our experience show how BTT with HM II offers excellent outcomes when a donor is not avaible. Patient selection and improvement in anticoagulation management continue to be areas of focus to further improve outcomes reducing the risk of right ventricular failure and cerebral complications in patients undergoing LVAD implant.

Extra-corporeal membrane oxygenation temporary support to treat early graft failure after cardiac transplantation
Aim of the study
The imbalance in supply and demand of number of heart transplantation has led to the liberalization of donor acceptance criteria to enlarge the donor pool. This may result in an increased incidence of early graft failure (EGF) that is the most common cause of in-hospital mortality after cardiac transplantation. Extra-corporeal membrane oxygenation (ECMO) has been recently used as a therapeutic option for EGF.
We report here our experience of using ECMO in the setting of EGF.
We retrospectively reviewed 13 patients with early graft failure unresponsive to ionotropic support at our institution between January 2007 and June 2011 treated with early (n=8) or delayed (n=5) ECMO. Eight patients (mean age 46.3 ± 19.5 years, male 75%) were weaned from cardiopulmonary bypass with peripheral arteriovenous ECMO. Five patients (mean age 38.4 ± 13.5 years, male 60%) treated with important ionotropic support for early graft dysfunction needed delayed ECMO support for acute hemodynamic collapse.
The 8 patients treated early were weaned after a mean support of 3.5 ± 1.3 days with full recovery of left ventricular function (ejection fraction 60 ± 12%). In this group the 30-day and 1-year survival was 87 % and 75 % respectively. The causes of mortality were respiratory failure in one patient (30-day) and septic shock (1 year) in the other.
All patients treated with delayed ECMO could not be weaned from mechanical support and died of multi organ failure.
In our experience ECMO support is a reliable therapeutic option for graft salvation in severe early graft failure if the support is initiated early. In this case complete recovery of cardiac function is frequent and usually occurs less than 4 days after ECMO installation with good survival. On the contrary delayed ECMO appears to be associated with poor outcome. This emphasizes the necessity to identify precociously the graft dysfunction and to treat it aggressively.

Abstract (italian)

Nel corso degli ultimi 30 anni il trapianto cardiaco è diventato il gold standard per il trattamento di pazienti con scompenso cardiaco. I miglioramenti terapeutici in questo campo hanno permesso di considerare anche l’impiego di donatori e riceventi marginali in uno sforzo di incrementare il numero di pazienti che possono beneficiare del trapianto cardiaco. L’utilizzo di queta strategia terapeutica può avere però una ripercussione sui risultati a breve ed a lungo termine. I devices per il supporto meccanico circolatorio vengono utilizzati sia per procrastinare il trapianto in assenza di un donatore sia in caso di early graft failure dopo il trapianto.
Lo scopo della tesi è valutare con particolare riferimento all'esperienza maturata al Heart and Lung Hospital di Quebec:
1) l'impatto sulla mortalità e sul tasso di reospedalizzazione dell’utilizzo di indicazioni meno restrittive con l'inclusione di controindicazioni relative al trapianto cardiaco
2) i risultati dell’assistanza con LVAD come ponte al trapianto;
3) i risultati dell’ ECMO per il trattamento dell’Early Graft Failure

Indicazioni allargate per i candidati a trapianto cardiaco. Dieci anni di esperienza di un singolo centro.
Scopo dello studio
I progressi delle conoscenze sul trapianto cardiaco hanno portato ad una migliore gestione medica dei riceventi. Molte delle controindicazioni originarie come l'età, il diabete, l’obesità e l'insufficienza renale sono ormai considerati solamente relativi. Abbiamo cercato di valutare l'impatto di queste controindicazioni relative su mortalità e tasso di reospedalizzazione dopo CT.
Dal gennaio 2000 al gennaio 2010, abbiamo seguito 142 pazienti trapiantati per un totale di 254 pazienti/anno di follow-up. L'outcome primario è stato definito come mortalità per qualsiasi causa o reospedalizzazione per una causa correlata al trapianto cardiaco (insufficienza cardiaca, aritmie, rigetto o infezioni). I fattori prognostici considerati erano diabete insulino-trattato, età> 65 anni, BMI> 30, gradiente transpolmonare> 15 e la clearance della creatinina <30 ml / min. La sopravvivenza è stata calcolata con il metodo della curva di di Kaplan Maier con l'analisi multivariata con i modelli di rischio proporzionale di Cox.
Dei 142 pazienti 49 presentavano un fattore di rischio, 38 pazienti ne presentavano 2 e 10 ne presentavano 3 o più. Durante il follow-up ci sono stati 16 decessi nel gruppo con almeno un fattore di rischio e 7 nel gruppo senza fattori di rischio.
L’ end-point primario si è verificato in 84 pazienti (61 ricoveri e 23 decessi). I pazienti che presentavano 2 o più fattori di rischio hanno mostrato un tasso significativamente più alto di end-point primario durante il follow-up (HR1.47, 1,02-2,28). I risultati si sono rilevati ulteriormente peggiori nei pazienti che avevano 3 o più controindicazioni relative (HR 2,52, 1.2 - 5.29). La presenza di una singola controindicazione relativa (Hazard Ratio, IC 95%) non ha mostrato un aumento non significativo del rischio di sviluppare l'outcome primario: età (1,43, 0.9 - 2.7), clearance della creatinina (1,14, 0,74-1,8), indice di massa corporea (1,53, 0,93 - 2,5), diabete (1,4, 0.8 - 2.4), gradiente transpolmonare (1,4, 0,8-2,37).
I nostri dati suggeriscono che la presenza di patologie concomitanti usualmente considerate controindicazioni relative nei candidati al CT potrebbe essere associata ad esiti clinici peggiori. Questa associazione sembra aumentare con il numero di fattori presenti. Per aumentare la longevità e la qualità della vita dei pazienti cardiotrapiantati e considerando la scarsità di donatori di organi, la candidatura di pazienti con controindicazioni al trapianto dovrebbe essere circoscritta a casi ben selezionati.

Bridge to transplant utilizzando assistenze assiali a flusso continuo
Scopo dello studio.
Data la scarsa disponibilità di donatori a fronte di un cresente numero di pazienti affetti da scompenso cardiaco, il ruolo delle assistenze ventricolari a lungo termine appare sempre più importante. Negli ultimi anni un numero crescente di pazienti con condizioni emodinamiche instabili sono stati assistiti con successo fino al trapianto grazie a questi devices.
Dal 2008 al 2011, 19 pazienti consecutivi sono stati trattati con l’ HeartMate II LVAD (Thoratec Corporation, Pleasanton, CA) come ponte al trapianto al Heart and Lung Hospital di Quebec. L'età media dei pazienti era di 50,1 ± 16,2 anni, 78,9% dei pazienti erano di sesso maschile, 31,6% dei pazienti erano affetti da insufficienza renale e il 10,5% erano in trattamento dialitico prima dell'operazione. La frazione di eiezione ventricolare sinistra era 16,2 ± 6,1% e l'indice cardiaco 1,6 ± 0,5 ml/min/m2.
Nessun paziente è morto nei primi 30 giorni, ma 3 pazienti sono morti prima della dimissione (15,8%) Le cause di mortalità sono state insufficienza multiorganica (n = 1) e complicazione cerebrali (n = 2). Le principali complicanze sono state: insufficienza ventricolare destra (5,3%), infezione della drive line (5,3%), mediastinite (5,3%) e ictus (5.3). Il supporto medio è stato di 227 ± 175,6 giorni. Sei pazienti sono stati sottoposti a trapianto cardiaco con successo dopo una durata media di assistenza di 203,8 ± 122,3 giorni.
Nella nostra esperienza il BTT con HM II, quando un donatore non è disponibile, offre risultati eccellenti. La selezione dei pazienti e il miglioramento della gestione anticoagulante continuano ad essere aspetti da studiare per migliorare ulteriormente i risultati riducendo il rischio di insufficienza ventricolare destra e di complicanze cerebrali.

L’utilizzo dell’ECMO per il trattamento della failure del graft precoce dopo trapianto cardiaco
Scopo dello studio
Lo squilibrio tra domanda e offerta del numero di trapianti di cuore ha portato ad una liberalizzazione dei criteri di accettazione dei donatori per aumentarne il pool di donatori. Ciò potrebbe determinare un aumento dell'incidenza di failure precoce che è la causa più comune di mortalità in ospedale dopo trapianto cardiaco. L’ECMO è stato recentemente utilizzato come opzione terapeutica per il trattamento della failure precoce dopo trapianto.
Descriviamo l’esperienza dell’Heart and Lung Hospital di Quebec nell’ utilizzo ECMO per il trattamento dell’failure precoce dopo trapianto.
Abbiamo analizzato retrospettivamente 13 pazienti con failure precoce dopo trapianto non rispondente a supporto ionotropico massimale nel nostro istituto tra gennaio 2007 e giugno 2011 trattati con ECMO tempestivamente in sala operatoria (n = 8) o in un secondo momento in rianimazione (n = 5). Otto pazienti (età media 46,3 ± 19,5 anni, maschi 75%) sono stati svezzati dal bypass cardiopolmonare con ECMO periferico artero-venoso. Cinque pazienti (età media 38,4 ± 13,5 anni, maschi 60%) sono stati trattati con supporto ionotropico massimale per la failure precoce dopo trapianto gli stessi hanno necessitato in seguito un impianto emergente di un ECMO per un deterioramento delle condizioni emodinamiche.
Gli 8 pazienti trattati precocemente sono stati svezzati dopo un supporto medio di 3,5 ± 1,3 giorni, con il pieno recupero della funzione ventricolare sinistra (frazione di eiezione del 60 ± 12%). In questo gruppo la sopravvivenza a 30 giorni e ad 1 anno è stata rispettivamente del 87% e del 75%. Le cause di mortalità sono state insufficienza respiratoria in un paziente e shock settico in un altro.
In tutti i pazienti trattati con terapia farmacologica e in seguito con ECMO in terapia intensiva non è stato possibile lo svezzamento dal supporto meccanico e sono tutti morti di insufficienza multiorgano.
Nella nostra esperienza l’ECMO si è rilavata un'opzione terapeutica efficace per il recupero del graft in caso di failure precoce dopo il trapianto solo nel caso il supporto sia iniziato precocemente. In questo caso il completo recupero della funzione ventricolare è frequente e di solito si verifica a meno di 4 giorni dopo l'installazione dell’ ECMO garantendo una buona sopravvivenza. Al contrario quando l’impianto dell’ ECMO viene posticipato ed eseguito in emergenza è associato a prognosi sfavorevole. Questo enfatizza la necessità di individuare precocemente la failure dopo trapianto e di trattarla in modo aggressivo.

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EPrint type:Ph.D. thesis
Tutor:Gerosa, Gino
Data di deposito della tesi:27 January 2012
Anno di Pubblicazione:27 February 2012
Key Words:Heart transplantation, mechanical circulatory support
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 06 - Scienze mediche > MED/23 Chirurgia cardiaca
Struttura di riferimento:Dipartimenti > Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche e Vascolari
Codice ID:4638
Depositato il:06 Nov 2012 14:03
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