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Bortolozzi, Roberta (2012) Study of the mechanism of action of new molecules endowed with antitumoral activity. [Tesi di dottorato]

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Abstract (inglese)

The microtubule system of eukaryotic cells is a critical element in a variety of fundamental cellular processes such as cell proliferation, mitotic spindle formation, maintenance of cell shape, regulation of motility, cell signaling, secretion, and intracellular transport. The important role of microtubules dynamic in mitosis progression and thus in cell proliferation, made them an attractive target for cancer therapy. Many chemically diverse compounds bind and affect tubulin-microtubule system, altering polymerization and dynamics during the particularly vulnerable mitotic stage of the cell cycle, causing alteration in the spindle organization with a delay or block at the metaphase-anaphase transition during mitosis.
In this study we evaluated the antiproliferative activity of seven series of novel tubulin polymerization inhibitors deriving from three classes of colchicine site binders: combretastatin-A4, chalcones and pyrroloquinolinones. Furthermore we investigated on the inhibitory effects on tubulin polimerization, cell cycle alteration, and apoptosis induction in in vitro and in vivo models and described a possible mechanism of action. The studied compounds, showed antiproliferative activity derived from a interference with microtubule assembly similar or higher than the reference compounds. As general mechanisms of action, the interaction of such compounds with tubulin, induces cell cycle arrest in the G2/M phase, with increased expression of cyclin B1 and phosphorylation of cdc25c, that trigger to apoptosis in a time- and concentration-dependent manner with activation of caspase-3 and cleavage of PARP and reduction of Bcl-2 prosurvival protein. Moreover, several compounds was effective against cancer cell lines, characterized by high expression of glycoprotein-P and multidrug resistance-associated protein, resistant to chemotherapy drugs such as vinblastine, doxorubucine and taxol. Prelimary experiment carried out in vivo models of tumor xenograft showed a significative reduction of tumor growth suggesting a potential clinical applications for these compounds.

Abstract (italiano)

Nelle cellule eucariotiche i microtubuli costituiscono un elemento cruciale nella regolazione di molteplici processi cellulari, tra cui la proliferazione, la formazione del fuso mitotico, il mantenimento della forma cellulare, la regolazione della motilità, il signaling cellulare, i processi di secrezione e trasporto intracellulare. Il ruolo fondamentale di tale struttura citoscheletrica nella progressione mitotica e di conseguenza nella proliferazione cellulare rende i microtubuli un ottimo target per la terapia antitumorale. Molti composti aventi struttura chimica differente sono in grado di legare il sistema tubulina-microtubuli, alterandone la polimerizzazione e la dinamica, in particolare durante la fase mitotica del ciclo cellulare, destabilizzando l'organizzazione del fuso mitotico, ritardando o bloccando la transizione metafase-anafase.
In questo studio è stata valutata l'attività antiproliferativa di sette serie di nuovi inibitori della polimerizzazione della tubulina, derivati da 3 classi di composti che legano i microtubuli a livello del sito di legame della colchicina:
combretastatina-A4, calconi e pirrolochinolinoni. In particolare, è stato studiato in modelli in vitro e in vivo l'effetto di tali inibitori sulla polimerizzazione della tubulina, sul ciclo cellulare e sull'attivazione dell'apoptosi per la descrizione di un possibile meccanismo d'azione. I composti testati hanno mostrato attività antiproliferativa comparabile o superiore rispetto ai composti di riferimento.
Per quanto riguarda il meccanismo d'azione, in generale, l'interazione di tali composti con la tubulina induce un blocco del ciclo cellulare in fase G2/M con l'aumento dell'espressione della ciclina B1 e la fosforilazione di Cdc25c. Tale arresto della progressione mitotica porta all'attivazione del processo apoptotico in modo tempo- e concentrazione- dipendente con la attivazione di caspase-3, il taglio proteolitico di PARP e la riduzione delle proteine Bcl-2 antiapoptotiche.
Inoltre, alcuni composti hanno mostrato elevata efficacia nell'indurre citotossicità in cellule tumorali multidrug resistant, esprimenti la licoproteina-P e le pompe di efflusso MDR, resistenti a chemioterapici quali vinblastina, doxorubucina e tassolo. Esperimenti preliminari, svolti in modelli murini di xenotrapianto, hanno mostrato una significativa riduzione della crescita tumorale, suggerendo una possibile applicazione clinica per alcuni dei composti studiati.

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Tipo di EPrint:Tesi di dottorato
Relatore:Viola, Giampietro
Correlatore:Basso, Giuseppe
Dottorato (corsi e scuole):Ciclo 24 > Scuole 24 > MEDICINA DELLO SVILUPPO E SCIENZE DELLA PROGRAMMAZIONE > EMATOONCOLOGIA, IMMUNOLOGIA E GENETICA
Data di deposito della tesi:29 Gennaio 2012
Anno di Pubblicazione:29 Gennaio 2012
Parole chiave (italiano / inglese):antimitotici, combretastatina-A4, antimitotics, combretastatin-A4, tubulin-binding agents, pyrroloquinolinones, morte cellulare, cell death
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 06 - Scienze mediche > MED/38 Pediatria generale e specialistica
Struttura di riferimento:Dipartimenti > pre 2012 - Dipartimento di Pediatria
Codice ID:4750
Depositato il:07 Nov 2012 09:49
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