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Pagliani, Leopoldo (2012) Lipoprotein-associated phospholipase A2 Mass and Activity and PLA2G7 gene polymorphisms as Markers for Cardiovascular Risk Stratification In High Risk Coronary Artery Disease Patients. [Ph.D. thesis]

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Abstract (english)

Objective. We investigated if Lp-PLA2 titer predicts cardiovascular (CV) events in a prospective cohort study and we sought to investigate if LpPLA2 mass and activity bear any prognostic information in high-risk coronary artery disease patients
We also analyzed the association of three polymorphisms ( Arg92His, Ile198Thr, Ala379Val) and related haplotypes at the PLA2G7 locus with angiographic coronary artery disease (CAD), plasma LpPLA2 mass, LpPLA2 activity, and long-term survival.

Background Lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2), which is secreted by different cell types (e.g. monocytes, macrophages and T lymphocytes) and in plasma is associated with low-density lipoprotein (LDL) place a controversial function in the atherosclerotic process : the degradation of pro-inflammatory phospholipids in LDL would suggest anti-atherogenic properties, while the production of pro-inflammatory species (lysoPC and NEFA) would support a pro-atherogenic role

Methods. The titer of Lp-PLA2 was measured in 749 randomly selected Caucasian patients of the GENICA Study, who underwent coronary angiography and were followed-up for incident CV events. Patients were classified including the last and the first three quartiles, respectively by Lp-pLA2 and after we determined the best cut-off value in predicting CV deaths and MACE with ROC curves and into a high and a low titer group. Finally we analyzed the association of three polymorphisms (Arg92His, Ile198Thr, and Ala379Val) and related haplotypes at the PLA2G7 locus with angiographic coronary artery disease (CAD), plasma LpPLA2 activity and mass and long-term survival in the same cohort of high risk patients

Results. Complete follow-up data were obtained in 78% of the patients with a median follow-up of 7.2 years. Patients in the high Lp-PLA2 activity group again showed a worse CV death-free survival includes AMI, ACS, stroke, death from other cardiovascular causes (17.64% vs. 8.4%, respectively, p=0.1) and a significantly worse CV events-free survival (33.3% vs. 20.5%, respectively, p=0.023) than those in the low Lp-PLA2 activity group at the Kaplan-Meyer plot. The 92His and 198Thr polymorphisms those are associated with a modest change in plasma LpPLA2 activity. However, these alleles are neither associated with CAD nor with long-term survival.

Conclusions The analysis performed to correct for the imbalance of variables distribution between the patients with low and high Lp-PLA2 with the propensity score matching has somewhat reduced the role of Lp-PLA2 mass for the prediction of CV events and confirm the role of Lp-PLA2 activity in CV events-free survival and a borderline significance for AMI and ACS events. The genetic approach has allowed us in an important way of there are at least two coding variants 92His and 198Thr that are associated with a modest change in plasma LpPLA2 activity. However, these alleles are neither associated with CAD nor with long-term survival.

Abstract (italian)

Premesse: La lipoproteina associata alla fosfolipasi A2 (Lp-PLA2), che è secreta da diversi tipi di cellule (monociti, macrofagi e linfociti T) e che nel plasma è associato alle lipoproteine a bassa densità (LDL), mantiene ancora una funzione controversa nel processo eziopatogenico dell’aterosclerosi. Se da un lato l’induzione da lei mediata della degradazione di fosfolipidi infiammatori in LDL suggerisce proprietà anti-aterogeniche, la produzione di specie pro-infiammatorie (lysoPC e NEFA) sosterrebbe un ruolo pro-aterogenico.

Obiettivo: Ho cercato di studiare se l’enzima Lp-PLA2 è capace di predire gli eventi cardiovascolari (CV) in uno studio prospettico di coorte andando a indagare se i valori di massa e di attività corrispondevano con le stime prognostiche nei pazienti ad alto rischio coronarico
Ho anche analizzato l'associazione di tre polimorfismi (Arg92His, Ile198Thr, Ala379Val) e degli aplotipi correlati al locus PLA2G7 negli stessi pazienti, e rapportato i valori plasmatici di massa e attività enzimatica di LpPLA2 per valutare se la presenza o meno di queste variazioni genotipiche possano essere a loro volta predittive nella sopravvivenza a lungo termine.

Metodi: Valori di massa e attività di Lp-PLA2 sono stati misurati in 749 pazienti dello studio GENICA (Genetic and ENvironmental factors InCoronary Atherosclerosis ), sottoposti ad angiografia coronarica e seguiti in lungo follow-up monitorandone l’incidenza degli eventi cardiovascolari. I pazienti sono stati classificati in base al titolo di Lp-PLA2, ed è stato determinato il miglior cut-off utile nel predire le mortalità CV e gli eventi (MACE).
Infine ho analizzato l'associazione di tre polimorfismi (Arg92His, Ile198Thr e Ala379Val) e gli aplotipi correlati al locus PLA2G7 con gli stessi livelli di attività e di massa di LpPLA2 ed è stata valutata la sopravvivenza a lungo termine nella stessa coorte di pazienti ad alto rischio.

Risultati: I dati completi di follow-up sono stati ottenuti nel 78% dei pazienti con un follow-up mediano di 7,2 anni. I pazienti con alta Lp-PLA2 dimostravano una peggior sopravvivenza per end-point morte (17,64% vs 8,4%, rispettivamente, p = 0,1) e inoltre una maggiore incidenza di MACE (33,3% vs 20,5%, rispettivamente, p = 0,023) rispetto a quelli con bassa attività di Lp-PLA2.
I polimorfismi 92His e 198Thr si sono dimostrati associati ad un modesto cambiamento nell’attività plasmatica di LpPLA2. Tuttavia, questi alleli non sono associati a significative differenze nella sopravvivenza a lungo termine.

Conclusioni: L'analisi effettuata per correggere lo squilibrio della distribuzione delle variabili tra i pazienti con bassa e alta Lp-PLA2 tramite il Propensity Score ha, in qualche modo, ridotto il ruolo di Lp-PLA2 massa per la previsione di eventi cardiovascolari e ma confermando il ruolo dell’attività enzimatica di Lp-PLA2 come variabile indipendente predittiva per MACE. L'approccio genetico invece mi ha permesso di considerare che almeno due varianti polimorfiche come 92His e 198Thr sono associate a un cambiamento modesto nell’attività plasmatica di Lp-PLA2. Tuttavia, questi alleli non sono associati alla prognosi di malattia coronarica né alle sopravvivenze a lungo termine.

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EPrint type:Ph.D. thesis
Tutor:Maiolino, Giuseppe and Rossi, Gian Paolo
Ph.D. course:Ciclo 23 > Corsi per il 23simo ciclo > Ipertensione arteriosa e biologia vascolare
Data di deposito della tesi:30 January 2012
Anno di Pubblicazione:30 January 2012
Key Words:coronary artery disease, Lp-PLA2,cardiovascular prognosis, atherosclerosis.
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 06 - Scienze mediche > MED/11 Malattie dell'apparato cardiovascolare
Area 06 - Scienze mediche > MED/09 Medicina interna
Struttura di riferimento:Dipartimenti > pre 2012 - Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Codice ID:4916
Depositato il:09 Nov 2012 13:08
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