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Di Sarra, Francesca (2012) Studi modello di inibitori dell'enzima Tioredossina Reduttasi. [Tesi di dottorato]

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Abstract (inglese)

Human Thioredoxin Reductase (TrxR) is associated with cancer cell growth and
anti-apoptosis process. TrxRs employ selenium in the C-terminal redox center
-Gly-Cys-Sec-Gly-COOH for reduction of Trx and other substrates.
Gold-containing drugs, widely used in clinical medicine against tumors and
other diseases, have been validated as potent TrxR inhibitors in vitro in the
nanomolar range: gold is known for its high affinity to thiols and selenols,
rendering the nucleophilic selenolate of reduced TrxR the prime target site of
modification by this metal.
The reactions between Auranofin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-thio-β-Dglucopyranosato-
S-(triethylphosphine) gold) and models of thiol and selenol
nucleophiles present in TrxR have been investigated in chloroform and
methanol by means of 1H, 31P and 77Se NMR spectroscopy. In chloroform,
Auranofin undergoes ligand substitution of the tetraacetylthioglucose moiety
with a PhS or PhSe group. The reaction is reversible in both cases but
characterized by widely different equilibrium constants. In polar solvents like
methanol the reaction is more complex, the phosphine also undergoing ligand
exchange. Some features have been clarified through the investigation of
Et3PAuCl, that offers the opportunity to follow up the reactions also by 35Cl-
NMR.
Replacement of phosphine group with N-heterocyclic carbene ligands gives a
more stable Au(I)-Se bond, avoiding the formation of secondary products.
In order to broaden the scope of this reaction, a more realistic model of the TrxR
active site, which matches the C-terminal sequence of TrxR (H-Gly-Cys-Cys-
Gly-OH) was synthesized and characterized. Its interaction with Au(I) based
inhibitors will be further evaluated.

Abstract (italiano)

L’enzima Tioredosina Reduttasi (TrxR) è associato nell’uomo alla crescita di
cellule tumorali e pocessi antiapoptotici. Le TrxRs utilizzano l’atomo di selenio
contenuto nel centro redox dell’estremità C-terminale –Gly-Cys-Sec-Gly-COOH
per la riduzione della Tioredossina e di altri substrati.
Farmaci a base di oro, già ampiamente impiegati nell’uso clinico per varie
patologie, sono stati validati come potenti inibitori della TrxR in vitro a
concentrazioni nano molari: l’atomo di Au è infatti noto per la sua elevata
affinità nei confronti di tioli e selenoli; il selenolato della TrxR ridotta
rappresenta quindi il target primario di interazione di questo metallo.
Le reazioni tra Auranofin (2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-tio-β-D-glucopiranosato-S-
(trietilfosfina) oro) e necleofili modello dei tioli e selenoli presenti nella
Tioredossina Reduttasi sono state studiate in cloroformio e metanolo attraverso
spettroscopia 1H, 31P e 77Se NMR. In cloroformio, l’Auranofin scambia la
funzione tetraacetiltioglucosio con un gruppo PhS o PhSe. La reazione è
reversibile in entrambi i casi, anche se caratterizzata da una costante di
equilibrio largamente differente. Nei solventi polari come il metanolo la
reazione è più complessa, e anche la fosfina è implicata in processi di scambio.
Alcune chiarimenti sono stati possibli attraverso lo studio della reattività del
composto Et3PAuCl, che offre inoltre la possibilità di monitorare le reazioni
attraverso 35Cl-NMR.
La sostituzione del gruppo fosfinico con leganti come i carbeni N-eterociclici
fornisce composti con un legame Au(I)-Se più stabile e risolve il problema della
formazione di prodotti secondari.
Con l’intento di allargare lo studio di questa reazione, è stato sintetizzato e
caratterizzato un modello più realistico dell’enzima TrxR in grado di mimare la
sua sequenza C-terminale (H-Gly-Cys-Cys-Gly-OH). La sua interazione con
complessi a base di Au(I), in particolare l’Auranofin, sarà ulteriormente
valutata.

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Tipo di EPrint:Tesi di dottorato
Relatore:Bagno, Alessandro
Dottorato (corsi e scuole):Ciclo 24 > Scuole 24 > SCIENZE MOLECOLARI > SCIENZE CHIMICHE
Data di deposito della tesi:31 Gennaio 2012
Anno di Pubblicazione:31 Gennaio 2012
Parole chiave (italiano / inglese):TrxR, selenoproteine, auranofin
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 03 - Scienze chimiche > CHIM/06 Chimica organica
Struttura di riferimento:Dipartimenti > Dipartimento di Scienze Chimiche
Codice ID:4987
Depositato il:15 Nov 2012 11:40
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