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Ranchio, Alessandro (2013) Structural studies of protein kinase CK2: Inhibition mechanisms and structure-activity relationships. [Tesi di dottorato]

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Abstract (inglese)

The subject of this thesis is the protein kinase CK2 which is a family of enzymes that in humans consists of two catalytic subunits, termed CK2α and CK2α’, and one regulatory subunit, CK2β. CK2 is a highly conserved acidophilic Ser/Thr protein kinase, ubiquitously distributed in different cell compartments. CK2 is a member of the superfamily of eukaryotic protein kinases (EPKs), meaning the catalytic subunit is related by sequence homology and structural features to the other 478 kinases of the superfamily.
CK2 shows some singular features like its high constitutive activity and the lack of an defined mode of regulation, which make CK2 unique with respect to the other kinases. With hundreds of substrates, this kinase is involved in several cellular events, resulting essential for the cell viability: CK2β gene knockout in mouse model is lethal even at single cell level, CK2α gene knockout are embryonic lethal at day 10.5 and CK2α' (expressed only in brain and testis) mouse knockout are viable with some defects in spermatogenesis. It participates in cell cycle progression, gene expression, cell growth, and differentiation and embryogenesis. Down-regulation of CK2 leads to apoptosis while abnormal over-activation has been found coupled to several diseases: the clinical relevance of CK2 is that high levels of the protein activity have been detected in a number of cancers, such as head and neck, renal, breast, prostate, lung, and kidney.
A wide spectrum of cell permeable, fairly specific ATP site directed CK2 inhibitors are currently available which are proving useful to dissect its biological functions and which share the property of inducing apoptosis of cancer cells with no comparable effect on their “normal” counterparts. One of these, CX-4945, has recently entered clinical trials for the treatment of advanced solid tumors, Castelman’s disease and multiple myeloma.
CK2 is considered constitutively active enzyme and, unlike many other protein kinases, it does not require phosphorylation for activation. The mechanism of regulation of CK2 is not firmly established yet, however it is clear that it differs from those commonly utilized by other protein kinases.
Dozens of crystal structures of CK2 have been solved and highlighted the structural features of the main CK2 entities, the catalytic subunit CK2α, the regulatory subunit CK2β and the tetrameric α2β2 CK2 holoenzyme. Even if the structural knowledge of CK2 is very extended, no high resolution 3D-structure are available for the C-terminal part of CK2α, which has been deleted for the crystallization purpose. Moreover the structure of the CK2α’ has been solved but no structural information are present for the tetrameric holoenzyme with this catalytic subunit.
To address this issue, one part of my PhD project focused on the production and the structural characterization of the full-length wild type CK2α and a phosphomimetic mutant in the tetrameric holoenzyme, in order to study the possible structural role of the C-terminus. Starting from the three holoenzyme structures solved we were able to determine some new holoenzyme structural features, in particular the new interface of interaction between the subunits within the tetramer and the so far unknown symmetry of the complex. Moreover we dealt with the development of a purification protocol of the CK2α’2β2 holoenzyme (and a chimeric CK2αα’β2) in quantities appropriate for structural approaches.
The second part of the PhD focused on the structural characterization of a new potent dual inhibitor K164 which is specific for CK2 and Pim1; the crystal structure of the inhibitor in complex with the CK2α336 has been solved at 1.25 Å, which is the highest resolution ever reached for CK2.

Abstract (italiano)

Il soggetto di questa tesi è la protein chinasi CK2, una famiglia di enzimi che negli uomini è composta da due subunità catalitiche, CK2α e CK2α’, e da una subunità regolatoria, CK2β. CK2 è una Ser/Thr protein chinasi acidofila altamente conservata nel mondo eucariote, presente in differenti compartimenti cellulari. CK2 è un membro della superfamiglia delle protein chinasi eucariotiche (EPKs), con la subunità catalitica correlata mediante omologia di sequenza e caratteristiche strutturali alle altre 478 chinasi della superfamiglia.
CK2 mostra alcune caratteristiche singolari, come la sua elevata attività costitutiva e la mancanza di un importante meccanismo di regolazione, il quale rende CK2 unica rispetto alle altre chinasi. Con centinaia di substrati, CK2 è coinvolta in numerosi processi biologici, risultando essenziale per la vitalità cellulare: il knockout del gene CK2β nel modello murino è letale anche a livello di singola cellula, il knockout del gene CK2α è letale al giorno 10.5 dello sviluppo embrionale e il knockout CK2α' (espresso solo nel cervello e testicoli) in topo è vitale con alcuni difetti di spermatogenesi. CK2 partecipa alla progressione del ciclo cellulare, all'espressione genica, alla crescita cellulare e alla differenziazione e all’embriogenesi. Down-regulation di CK2 porta all'apoptosi cellulare mentre una sovra-attivazione anomala è stata trovata accoppiata a diverse malattie: la rilevanza clinica di CK2 risiede nel fatto che alti livelli di attività della proteina sono stati trovati in diversi tipi di tumori, come alla testa e al collo, ai reni, al seno, alla prostata e al polmone.
Un ampio spettro di inibitori di CK2, permeabili alle cellule e specifici per il sito dell’ATP, sono attualmente disponibili e si stanno rivelando utili per analizzare le funzioni biologiche della proteina; queste piccole molecole sono in grado di indurre l'apoptosi delle cellule tumorali senza alcun effetto analogo sulle loro controparti "normali". Uno di questi inibitori, CX-4945, è recentemente entrato in studi clinici per il trattamento di tumori solidi avanzati, malattia di Castelman e mieloma multiplo.
CK2 è considerato un enzima costitutivamente attivo e, a differenza di molte altre protein chinasi, non richiede fosforilazione per l'attivazione. Il meccanismo di regolazione di CK2 non è stato ancora stabilito, tuttavia è chiaro che si differenzia da quelli comunemente utilizzati dalle altre protein chinasi.
Decine di strutture cristallografiche di CK2 sono state risolte e hanno evidenziato le caratteristiche strutturali delle principali entità di CK2: la subunità catalitica CK2α, la subunità regolatoria CK2β e l’oloenzima tetramerico CK2α2β2. Anche se la conoscenza strutturale di CK2 è molto estesa, non è disponibile alcuna struttura 3D a elevata risoluzione per la parte C-terminale di CK2α, che è sempre stata deleta per scopi di cristallizzazione. Inoltre, malgrado la struttura di CK2α' sia stata risolta, non sono presenti alcune informazioni strutturali per l’oloenzima tetramerico con questa subunità catalitica.
Per raggiungere questo obiettivo, una parte del mio progetto di dottorato si è focalizzata sulla produzione e sulla caratterizzazione strutturale di CK2α wild type (completa della parte C-terminale) e di un mutante fosfomimetico nell’oloenzima tetramerico, al fine di studiare il possibile ruolo strutturale del C-terminale. Partendo da tre strutture dell’oloenzima risolte abbiamo potuto determinare alcune nuove caratteristiche strutturali dell’oloenzima, in particolare la nuova interfaccia di interazione tra le subunità all'interno del tetramero e la simmetria del complesso, finora sconosciuta. Inoltre ci siamo occupati dello sviluppo di un protocollo di purificazione dell’oloenzima CK2α’2β2 (e di una forma chimerica CK2αα’β2) in quantità appropriate per approcci strutturali.
La seconda parte del dottorato si è focalizzata sulla caratterizzazione strutturale del complesso con un nuovo potente inibitore duale (K164) il quale è specifico per CK2 e Pim1; la struttura cristallina di CK2α336 in complesso con l’inibitore è stata risolta a 1.25 Å, che è la più alta risoluzione mai raggiunta per CK2.

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Tipo di EPrint:Tesi di dottorato
Relatore:Battistutta , Roberto
Dottorato (corsi e scuole):Ciclo 25 > Scuole 25 > SCIENZE MOLECOLARI > SCIENZE CHIMICHE
Data di deposito della tesi:27 Gennaio 2013
Anno di Pubblicazione:31 Dicembre 2013
Parole chiave (italiano / inglese):protein chinasi CK2 attività inibizione struttura cristallografica / Protein kinase CK2 activity inhibition crystallographic structure
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 03 - Scienze chimiche > CHIM/06 Chimica organica
Area 03 - Scienze chimiche > CHIM/11 Chimica e biotecnologia delle fermentazioni
Area 03 - Scienze chimiche > CHIM/08 Chimica farmaceutica
Struttura di riferimento:Dipartimenti > Dipartimento di Scienze Chimiche
Codice ID:5533
Depositato il:23 Ott 2013 10:25
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Bibliografia

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