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Petrara, Maria Raffaella (2013) Dynamics of Epstein-Barr Virus (EBV) in human immunodeficiency virus (HIV)-1 infected adults and children. [Ph.D. thesis]

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Abstract (english)

Epstein-Barr Virus (EBV) is involved in a wide range of malignancies, particularly in immunocompromised subjects. Besides immunodepression, chronic immune activation may induce B-cell stimulation leading to an expansion of EBV-infected cells, thus increasing the risk of EBV-related malignancies. The factors that may contribute to HIV-1-induced B cell activation and expansion of EBV-infected cells are largely unknown. In Africa EBV primary infection occurs during infancy and early childhood and EBV-associated lymphomas represent an important cause of morbidity and mortality in children. High levels of EBV represent a risk factor for the onset of EBV-related malignancies. To date, no data are available about EBV-infection and related malignancies in the context of HIV-1 infection in African children; this may be partly due to lack of access of laboratory analyses in developing countries. The use of Dried Blood Spot (DBS) may represent an easy method to collect and store blood samples and allow their reliable transport to specialized laboratories.
My PhD research focused on the following themes:
1) the relationship between markers of immune activation and EBV load in HIV-1 infected patients.
2) EBV infection in HIV-1 infected and uninfected children in African countries.
3) a new application of Dried Blood Spot to type and quantify EBV and to identify B cell clonality in order to diagnose and monitor B-cell malignancies.

1) EBV load and immune activation in HIV-1-infected patients
A total of 156 HIV-1-infected patients were included in this study, 85 of which were under antiretroviral therapy (ART). EBV-DNA was detected in 114 patients, and in all but 3 it was EBV type 1. The median [interquartile] EBV-DNA load was 43[1-151] copies/105 cells and it was higher in patients with detectable HIV-1 plasma viremia, despite good immunological status (CD4>500 cells/µl), than in patients with undetectable HIV-1 plasma viremia regardless of immunological status (46[5-136] vs 17[1-56] copies/105 cells, p=0.008). Patients with high EBV-DNA load (>median value) presented higher levels of LPS and proinflammatory cytokines (IL-6, IL-10 and TNF-α) than patients with low EBV load. Furthermore, percentages of activated B-cells correlated with EBV-DNA load (r=0.754; p<0.001). Overall, these findings indicate a strong association between HIV-1 viremia, markers of immune activation and EBV load, and suggest that persistence of HIV-1 viremia and immune activation, regardless of peripheral CD4 cell depletion/repopulation, may favour the expansion of EBV-infected cells.

2) Association between NHL and blood levels of EBV in children in Tanzania, and dynamics of EBV in HIV-1-infected children in Uganda
A matched case-control study was performed in children with Non-Hodgkin’s Lymphoma (NHL) admitted to three clinical centers in Tanzania, and their age-matched controls. Blood samples were collected on DBS. 21 out of 35 (60%) NHL patients and only 21 out of 70 (30%) controls presented EBV detectable in peripheral blood, thus showing a significant association between NHL and EBV in blood (OR=4.77 [95% CI 1.71–13.33], p=0.003). Furthermore, EBV-DNA levels were higher in cases compared to EBV-positive controls (p=0.024). Overall, these findings indicate that EBV-DNA load in peripheral blood might have diagnostic relevance.

In a second study, blood samples from 213 HIV-1-infected children were collected on DBS at the Nsambya Home Care, Kampala, Uganda. 92 out of 140 (66%) children on ART and 57 out of 73 (78%) ART-naive children were found to be EBV-positive. After adjusting for CD4 Z-score, age and WHO stage, children on ART presented less odds of having detectable EBV than ART-naive children (OR=0.39 [95% CI 0.16-0.94], p=0.036). EBV load was significantly higher in ART-naive children than those on ART (4.22 [3.87-4.58] vs 3.99 [3.55-4.33] log10 copies/ml; p=0.016). Levels of 16S rDNA, a marker of microbial translocation, were significantly higher in ART-naive children than those on ART (2.16 [2.11-2.28] vs 2.09 [2.02-2.22] log10 copies/μl; p=0.007) and correlated with EBV-DNA levels (r=0.382, p=0.016), suggesting that circulating microbial products lead to B cell activation and expansion of EBV-infected B cells. Treatment with ART, likely by limiting HIV-1 load and thus the HIV-1-driven immune activation, may restrict EBV replication and expansion of EBV-infected cells.

3) Detection of clonal B-cell populations from DBS sampling: a tool for the diagnosis and monitoring of B-cell malignancies
Firstly, through blood samples from donors, we ensured that DBS contains sufficient lymphocytes to perform a clonality assay without yielding false positive results. Using Namalwa cells that contain 2 EBV copies/cell, we found a good relationship between the expected and detected EBV-DNA copies (r=0.987, p<0.0001) and we established that a clonal B-cell population on DBS was detected when there were at least 200 clonal cells in the analysed sample. Moreover, very similar clonal results were obtained between DNA from DBS and fresh whole blood from patients with chronic lymphocytic leukemia. This study demonstrated the possibility to perform clonality testing on DBS sampling, thus improving the diagnostic and monitoring options.

In these studies, we found a significant relationship between markers of microbial translocation, levels of pro-inflammatory cytokines and EBV-DNA levels in both HIV-1 infected adults and children, suggesting that cell activation driven by HIV-1 antigens may result in chronic B cell stimulation and expansion of EBV-infected B cells, a risk factor for the development of EBV-related malignancies. Of interest, we found that EBV-DNA levels were higher in patients with a gain in CD4 lymphocytes, but incomplete suppression of HIV-1 viremia than in patients with undetectable plasma viremia, regardless their CD4 cell number.
The relationship between immune activation and EBV levels was also supported by the findings in HIV-1 infected children in Uganda. Moreover, we found that EBV-DNA and 16S rDNA levels were significantly lower in children on ART than in those ART-naive, suggesting that treatment with ART, likely by limiting immune activation, may prevent B cell stimulation and expansion of EBV-infected B cells. These observations may become particularly interesting to plan future therapeutic strategies in HIV-1 infected patients.
We also found that NHLs are strongly associated with EBV load in peripheral blood, suggesting that high levels of EBV in blood might have diagnostic and prognostic relevance for the diagnosis and monitoring of EBV-related B cell malignancies. In this context we assessed that DBS sampling was also suitable to identify the presence of a B cell clonal population. Our results showed it is possible to perform clonality testing on DBS sampling, thereby improving the diagnostic and monitoring capability of B cell lymphomas in resource-limited settings.

Abstract (italian)

Il virus di Epstein-Barr (EBV) è coinvolto nello sviluppo di un ampio spettro di malattie linfoproliferative, in particolare nei soggetti immunocompromessi. Oltre all’immunodepressione, l’attivazione immunitaria cronica può indurre la stimolazione della cellula B, promuovendo l’espansione delle cellule infettate da EBV. I fattori che possono contribuire all’attivazione e all’espansione delle cellule B infettate da EBV, anche nei soggetti con infezione da HIV-1, sono per lo più sconosciuti. In Africa l’infezione primaria da EBV insorge durante la prima infanzia e i linfomi associati ad EBV sono un'importante causa di morbidità e mortalità nei bambini. Elevati livelli di EBV costituiscono un fattore di rischio per l’insorgenza dei tumori associati al virus. Ad oggi, non sono disponibili dati circa l’infezione da EBV e le patologie associate nei bambini africani con infezione da HIV-1. La mancanza di questi dati è in parte dovuta alla difficoltà di analisi di laboratorio nei Paesi in via di sviluppo. L'utilizzo di Dried Blood Spot (DBS) potrebbe rappresentare un metodo semplice per raccogliere, conservare campioni di sangue, e consentire il loro trasporto in laboratori specializzati.
Gli scopi della ricerca svolta durante il corso di Dottorato sono stati i seguenti:
1) studiare la relazione tra viremia di EBV e marcatori di attivazione immunitaria nei soggetti con infezione da HIV-1.
2) studiare l’infezione da EBV nei bambini africani con infezione da HIV-1 e/o con tumori EBV-correlati.
3) sviluppare una nuova applicazione di DBS per la rilevazione della clonalità delle cellule B, per la diagnosi e il monitoraggio della patologia neoplastica.

1) Viremia di EBV e attivazione immunitaria in soggetti con infezione da HIV-1
Nello studio sono stati inclusi 156 pazienti con infezione da HIV-1. 85 pazienti erano in terapia antiretrovirale (ART). Il DNA di EBV è stato rilevato in 114 pazienti, e in tutti i casi tranne 3 era EBV tipo 1. I livelli mediani di EBV-DNA erano di 43[1-151] copie/105 cellule. I livelli di EBV erano più elevati nei soggetti con plasmaviremia di HIV-1 rilevabile, nonostante un buono stato immunologico (CD4>500 cellule/µl), rispetto a pazienti con plasmaviremia di HIV-1 non rilevabile, indipendentemente dallo stato immunologico (46[5-136] vs 17[1-56] copie/105 cellule, p=0.008). Pazienti con alti livelli di EBV-DNA (> valore mediano) avevano livelli più alti di lipopolisaccaride batterico (LPS) e di citochine proinfiammatorie (IL-6, IL-10 e TNF-α) rispetto a pazienti con bassa viremia di EBV. Inoltre, la percentuale di cellule B attivate correlava con i livelli di EBV (r=0.754; p<0.001). Nell'insieme, questi dati indicano una significativa associazione tra plasmaviremia di HIV-1, marcatori di attivazione immunitaria e citoviremia di EBV e suggeriscono che la persistenza di HIV-1 e l’attivazione immunitaria, indipendentemente dalla ripopolazione dei linfociti CD4 periferici, possono favorire l’espansione delle cellule B infettate con EBV.

2) Associazione tra livelli di EBV e NHL nei bambini della Tanzania e parametri relativi a EBV nei bambini con infezione da HIV-1 in Uganda
E' stato condotto uno studio caso-controllo in bambini con linfomi non-Hodgkin (NHL) ammessi in tre centri clinici della Tanzania e controlli comparabili per età. I campioni di sangue sono stati raccolti in DBS. Ventuno di 35 (60%) pazienti con NHL e solo 21 di 70 (30%) controlli avevano EBV rilevabile nel sangue periferico (OR=4.77 [95% CI 1.71–13.33], p=0.003). Inoltre, i livelli di EBV erano più alti nei casi NHL rispetto ai controlli EBV-positivi (p=0.024). Nell'insieme, questi dati indicano che la viremia di EBV nel sangue periferico potrebbe avere rilevanza diagnostica.

In un secondo studio, i campioni di sangue di 213 bambini con infezione da HIV-1 sono stati raccolti su DBS presso l’ospedale Nsambya, in Kampala, Uganda. Novantadue di 140 (66%) bambini in ART e 57 di 73 (78%) naive sono risultati positivi per EBV. In un'analisi multivariata per CD4 Z-score, età e stadio WHO, bambini in ART avevano minori probabilità di avere EBV rilevabile rispetto ai bambini naive (OR=0.39 [95% CI 0.16-0.94], p=0.036). La viremia di EBV era significativamente più elevata nei bambini naive rispetto a quelli in ART (4.22 [3.87-4.58] vs 3.99 [3.55-4.33] log10 copie/ml; p=0.016). I livelli di 16S rDNA, utilizzato come marcatore di traslocazione microbica, erano significativamente più elevati nei bambini naive rispetto a quelli in ART (2.16 [2.11-2.28] vs 2.09 [2.02-2.22] log10 copie/μl; p=0.007) e correlavano con i livelli di EBV-DNA (r= 0.382, p=0.016), suggerendo che i prodotti microbici circolanti promuovono l’attivazione e l’espansione della cellula B infettata da EBV. Il trattamento con ART, probabilmente limitando la viremia di HIV-1 e la conseguente attivazione immunitaria, può ridurre la replicazione di EBV e l’espansione delle cellule infettate da EBV.

3) Rilevabilità delle popolazioni clonali B da campioni di DBS: uno strumento per la diagnosi e il monitoraggio dei tumori delle cellule B
In primo luogo, utilizzando campioni di sangue di diversa origine, è stato verificato che i DBS contenessero un numero sufficiente di linfociti per stimare la clonalità senza ottenere risultati falsi positivi. Mediante l'impiego di cellule Namalwa, che contengono 2 copie di EBV/cellula, è stata trovata una ottima correlazione tra i risultati attesi e le copie di EBV rilevate (r=0.987, p<0.0001); si è potuto quindi stabilire che una popolazione clonale B è rilevabile su DBS quando sono presenti almeno 200 cellule clonali nel campione analizzato. Inoltre, sono stati ottenuti risultati molto simili per la clonalità cellulare analizzando il DNA ottenuto da DBS e da sangue fresco di pazienti con leucemia linfatica cronica. Questo studio, dimostrando che è possibile valutare la clonalità su campioni di sangue conservato su DBS, allarga le opzioni diagnostiche e di monitoraggio.

In questi studi abbiamo trovato una relazione significativa tra marcatori di traslocazione microbica, livelli di citochine pro-infiammatorie e livelli di EBV-DNA negli adulti e nei bambini con infezione da HIV-1. Di interesse e in accordo con studi precedenti, abbiamo anche dimostrato che i livelli di EBV sono più elevati nei pazienti con aumento di linfociti CD4 ma incompleta soppressione della viremia di HIV-1 rispetto a pazienti con plasmaviremia non rilevabile, indipendentemente dal numero di linfociti CD4. Nell'insieme, questi dati suggeriscono che l'attivazione immunitaria indotta da HIV-1 può risultare nella stimolazione e nell’espansione delle cellule B infettate con EBV, un fattore di rischio per lo sviluppo di neoplasie EBV-associate.
La relazione tra attivazione immunitaria e livelli di EBV è risultata anche negli studi effettuati nei bambini con infezione da HIV-1, dove abbiamo trovato che i livelli di EBV-DNA e di 16S rDNA erano significativamente più elevati nei bambini in ART rispetto a quelli naive. Il trattamento con ART, probabilmente limitando l’attivazione immunitaria, potrebbe prevenire la stimolazione della cellula B e l’espansione della cellula B. Queste osservazioni possono essere di particolare interesse anche per pianificare strategie terapeutiche nei soggetti con infezione da HIV-1.
Inoltre, la dimostrazione che i linfomi NHL sono significativamente associati ad elevati livelli di EBV nel sangue periferico, suggerisce che la determinazione di EBV nel sangue potrebbe avere una rilevanza diagnostica e prognostica per le neoplasie delle cellule B associate ad EBV. In questo contesto abbiamo potuto stimare che i campioni di DBS sono anche idonei ad identificare la presenza di una popolazione clonale B. Questo è importante perché estende le opzioni di diagnosi e monitoraggio dei linfomi B anche dove non sono di facile accesso queste analisi.

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EPrint type:Ph.D. thesis
Tutor:De Rossi, Anita
Ph.D. course:Ciclo 25 > Scuole 25 > ONCOLOGIA E ONCOLOGIA CHIRURGICA
Data di deposito della tesi:29 January 2013
Anno di Pubblicazione:29 January 2013
Key Words:Epstein-Barr Virus (EBV), HIV-1, linfomi associati ad EBV, attivazione immunitaria, attivazione delle cellule B; EBV, HIV-1, EBV-related lymphomas, immune activation, B-cell activation
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 06 - Scienze mediche > MED/06 Oncologia medica
Struttura di riferimento:Dipartimenti > Dipartimento di Scienze Chirurgiche Oncologiche e Gastroenterologiche
Codice ID:5652
Depositato il:22 Oct 2013 12:02
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