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Bugin, Elisabetta (2014) Warfarin e PEG-IFN/RBV: sviluppo di test farmacogenetici per la personalizzazione della terapia farmacologica. [Ph.D. thesis]

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Abstract (english)

The aim of this study was the development and the validation of two pharmacogenetic tests for determination of the personalized dosage of drugs used in clinical settings (Warfarin and PEG-Interferone/Ribavirin) in which genetic testing is necessary and recommended.
Warfarin (Coumadin®) is a widely prescribed anticoagulant used for treatment and prevention of thrombotic disorders. Although highly efficacious, Warfarin’s narrow therapeutic index and wide inter-individual variability in dose response make its dosing difficult.
The standard procedure to define the personalized dose is an iterative process that can take weeks or months and exposes the patients to an increased risk of over- or underanticoagulation and thus to serious side effects like thromboembolism or bleeding. The anticoagulation effect of the Coumadin® drug therapy is influenced by combination of genetic and non-genetic factors , which account for more than half of the inter-individual variation in Warfarin doses required to achieve a therapeutic level of anticoagulation or therapeutic INR (Prothrombin International Normalized Ratio). Since 2011, the FDA requires the product label to include a recommended daily Warfarin dose (mg/day) for therapeutic INR, which is to be based on the genotypes of CYP2C9 and VKORC1. In addition, Genome-Wide Association Studies (GWAS) have confirmed that CYP2C9, VKORC1 and CYP4F2 are the main genetic factors determining the effective Warfarin dose in Caucasians. Therefore, knowledge of the genetic profile provides a means to assess the differential risk of adverse reactions and allows the personalization of the therapy, e.g. lowering the dosage for patients with the alleles CYP2C9 *2 and *3 or that are homozygous for the A-allele (A/A) of the rs9923231 polymorphism in the VKORC1 gene.
The goal of this study was to develop an innovative genotyping system assessing the gene polymorphisms that mainly determine the clinical response to Warfarin. Four polymorphisms were investigated: rs9923231 in the VKORC1 gene, rs1799853 and rs1057910 in the CYP2C9 gene and rs2108622 in the CYP4F2 gene. To evaluate already available systems and decide on the method to be used for the test we performed a benchmarking of the tests present in the market.
The genotyping is performed using a multiplex PCR in combination with a Reverse Line Blot hybridization assay (mPCR/RLB). To ensure specific amplification the test uses the SSP-PCR (Sequence Specific Primer PCR) approach. The high specificity of this PCR method was confirmed by direct sequencing. The test identifies and differentiates SNPs using ASO probes (Allele Specific Oligonucleotide) that recognize the different alleles. The hybrid formed between the amplified target DNA sequence and the complementary probes is detected by a colorimetric reaction using biotin-streptavidin and alkaline phosphatase.
In the first part of the study several parameters like assay temperature, typology of hybridization and washing solutions, incubation time and probe design were analyzed in order to assess their influence on the assay’s performance. Next, the amplification protocol was defined and the conditions of the RLB assay were set up. The kit prototype was then validated on 125 samples, which had been previously genotyped with a standard method (TaqMan® Drug Metabolism Genotyping Assay, Life Technologies), and the analytical sensitivity of the assay was determined. All tested samples were accurately genotyped (100% diagnostic specificity and sensitivity) and the method efficiently worked in a broad range of DNA concentrations. Sensitivity tests demonstrated that the method developed in this study, provided reliable results within a DNA concentration range of 1 ng/reaction to 500 ng/reaction. The shelf life of the reagents was determined to be at least twelve months. In addition, the assay was shown to work on/with the following combinations of probe support materials (a nylon membrane and a nitrocellulose blotting membrane) and PCR master mixes (three commercial available master mixes). A software was developed that automates and facilitates interpretation of the RLB (strip) patterns.
After completion, the system, GENEQUALITY AB WARFARIN TYPE cod. 04-74A-20 (AB ANALITICA), was notified to the Ministero della Salute and was CE IVD marked for commercialization in the European Community.
As this system is the only assay on the market that analyzes the CYP4F2 gene in combination with the CYP2C9 and the VKORC1 gene, it represents the most complete approach for determining the genetic factors influencing Warfarin dosage in Caucasians.

The Hepatitis C virus (HCV) infection is a major health problem with more than 170 million infected individuals worldwide (2-2.5% of the world’s population).
Approximately 30% of the infections are cleared spontaneously, whereas 40% of the patients develop a chronic infection that can lead to cirrhosis, hepatocellular carcinoma and end-stage liver disease. The current standard of care is a combination treatment with pegylated interferon (PEG-INF) and Ribavirin (RBV), but its efficacy and tolerability are limited. Many efforts have been made to identify the factors that influence host resistance to HCV infection and treatment outcome. Several Genome-Wide Association Studies (GWAS) have demonstrated independently that variations in the IL28B (Interleukin 28B) gene are strongly associated with spontaneous clearance of the virus, early viral kinetics and with the varying PEG-INF/RBV therapy response in different populations. Particularly, polymorphism IL28B rs12979860 influences the prospect of recovery from an HCV infection. Patients homozygous for allele rs12979860-C show a two- to threefold higher SVR (Sustained Virological Response) rate compared to persons with a non-CC genotype when undergoing Peg-INF/RBV treatment, have a higher probability of spontaneous clearance of the virus and, during therapy, display a stronger reduction of virus RNA levels, which is reflected in higher RVR (Rapid Virological Response) and EVR (Early Virological Response) rates.
Other studies reported an association of certain functional variants of the ITPA (Inosine Triphosphatase) protein with the reduction of hemoglobin during Peg-INF/RBV therapy. These allelic variants of the ITPA gene decrease the enzymatic activity of ITPA, thus protecting from RBV-induced anemia. The aim was to develop an innovative system to genotype the most significant genetic polymorphisms important for the prediction of treatment response and risk of adverse reactions in patients infected with HCV. Four polymorphisms were investigated in this study: rs12979860 and rs8099917 in the IL28B gene and rs7270101 and rs1127354 in the ITPA gene.
Human genomic DNA was extracted from peripheral blood using an automated system (EZ1, Qiagen). Genotyping of the genetic variants was performed combining multiplex PCR with a Reverse Line Blot hybridization assay (mPCR/RLB). For amplification (PCR) of the target sequences, biotinylated primers were used. The primers were designed and analyzed in silico using bioinformatics alignment tools like “blat” (UCSC) and ClustalW, excluding genomic sequences that contain SNPs, SINEs/LINEs or other repetitive elements and all primer binding sites that show a sequence similarity of more than 95% with other genomic sequences. Due to the fact that a sequence that is highly homologous to the target region in IL28B gene is located on the same chromosome 15.000 bp upstream, the SSP-PCR approach was adopted in order to ensure a high specificity of the amplification. To evaluate the efficacy of the SPP-PCR, the amplification products were analyzed by direct sequencing. Subsequently, the protocol for the multiplex amplification was set up. Probes recognizing the different alleles of each investigated SNP (two ASO, Allele Specific Oligonucleotide, per SNP) were designed and their specificity analyzed under varying experimental conditions. This allowed estimation of the effect of parameters like temperature and time of incubation on the assay performance. The analytical sensitivity of the assay was determined using a range of DNA concentrations between 0.5 ng/µl and 200 ng/µl. The diagnostic specificity of the test was assessed analyzing 160 samples of a known genotype.
The test provided a result within a DNA concentration of 1 ng/reaction to 400 ng/reaction and all tested samples were accurately genotyped. This underlines the reliability and specificity of the assay. The shelf life of the reagents was determined to be at least eight months and the compatibility of the assay with other amplification master mixes or probe supports (membranes) was tested. The system, GENEQUALITY IL28B-ITPA TYPE cod. 04-47A-20 (AB ANALITICA), was notified to the Ministero della Salute and CE IVD marked for commercialization in the European Community.
RLB is a convenient way to identify up to 8 targets in 20 individual specimens simultaneously. It is more flexible and less costly than DNA microarrays while providing the same specificity and sensitivity. The system developed in this study, GENEQUALITY IL28B-ITPA TYPE, code 04-47A-20 (AB ANALITICA), allows analysis of the most important host genetic factors influencing the efficacy of the Peg-INF/RBV therapy and determining the risk of RBV-induced anemia. It is the only assay on the market that analyzes ITPA and IL28B polymorphisms together and therefore represents the most complete approach for determining the genetic constitution in regard to the IL28B and the ITPA gene for personalized management of patients with Hepatitis C.
A genotype-phenotype correlation analysis was performed to evaluate the association between IL28B and ITPA polymorphisms and the therapy outcome in a sub-group of patients (N=52). Genetic analysis of the IL28B polymorphism rs12979860 revealed that 27% of the patients carried the C/C genotype, whereas 56% and 17% carried the C/T and the T/T genotype, respectively. The T/T genotype of the IL28B polymorphism rs8099917 was in 40% of patients, whereas 48% carried T/G and 12% the G/G.
No association was found between variants of the IL28B polymorphisms and SVR rates: 57% of patients with IL28B rs12979860-CC and 52% with IL28B rs8099917-TT achieved SVR and 43% and 48%, respectively, failed to clear the HCV virus.
For analysis of the influence of ITPA, the patients were subdivided into the following three groups: normal ITPase activity (100% ITPA), mild ITPase deficiency (60% ITPA- 60% ITPase activity) and moderate to severe ITPase deficiency (≤30% ITPA, ≤30% ITPase activity). These groups reflected the individual Composite ITPase Deficiency Variable based on the genotypes of the ITPA polymorphisms rs7270101 and rs1127354. Patients with normal ITPase activity were compared to the groups of patients with mild ITPase deficiency and moderate to severe ITPase deficiency by statistical analysis. The results showed that the predicted ITPase deficiency correlated to a reduction of median Hb levels at 4, 12 and 24 weeks of treatment. A statistically significant difference was observed between the groups with normal ITPase activity and moderate to severe ITPase deficiency (≤30% ITPA) at 4 and 24 weeks (Dunnett’s Multiple Comparison Test: T4, p < 0.0001; T24, p < 0.0451). This clearly shows that patients with an at least by 70% decreased ITPase activity are protected from anemia throughout the treatment.

Abstract (italian)

L’attività di ricerca ha avuto come obiettivo quello di sviluppare due test diagnostici di interesse commerciale, utili a predire il dosaggio di farmaci utilizzati in ambito clinico (Warfarin e PEG-IFN/Ribavirina), per i quali si rende necessaria la personalizzazione della terapia ed è raccomandato eseguire il test genetico.

Il Warfarin (Coumadin®) è uno degli anticoagulanti più largamente utilizzati in clinica per la prevenzione e il trattamento di eventi trombotici, il cui utilizzo si associa però a dei rischi molto gravi per la salute del paziente a causa sia dell’indice terapeutico molto ristretto sia dell’ampia variabilità individuale nella risposta al farmaco. Questi aspetti rendono necessaria la personalizzazione della terapia, attualmente ottenuta a posteriori, con aggiustamenti posologici in base a misurazioni seriali dell’INR. Durante le fasi iniziali della terapia, tuttavia, è particolarmente elevato il rischio di eventi trombotici o emorragici dovuti rispettivamente a sotto- e sovra-dosaggio farmacologico. Recentemente numerosi studi di associazione genome-wide hanno messo in luce il ruolo chiave di alcuni polimorfismi nei geni CYP2C9 (rs1799853 e rs1057910), CYP4F2 (rs2108622) e VKORC1 (rs9923231) nell’influenzare l’efficacia anticoagulante del farmaco modificandone sia la farmacocinetica che la farmacodinamica. La conoscenza del profilo genetico permette di prevedere un rischio differenziale di manifestare reazioni avverse e quindi di personalizzare il dosaggio del farmaco, orientandosi verso dosaggi minori nel caso di pazienti che presentino le varianti alleliche *2 e *3 del gene CYP2C9 o siano omozigoti A/A per il polimorfismo rs9923231 nel gene VKORC1.
L’utilità di associare alla prescrizione del farmaco un test genetico è stata sottolineata anche dall’FDA che nel 2010 ha revisionato il foglietto illustrativo del farmaco inserendo una tabella con i dosaggi (mg/die) raccomandati di farmaco per raggiungere un INR terapeutico sulla base del dato genetico. L’obiettivo di questo studio è stato quindi quello di sviluppare un test per l’identificazione dei più significativi polimorfismi associati alla risposta clinica al Warfarin e di preparare la documentazione necessaria per poter marcare il kit come dispositivo diagnostico in vitro commercializzabile nella Comunità Europea. A tal scopo si è proceduto effettuando un’attività di benchmarking per valutare i sistemi già presenti nel mercato e successivamente definendo la metodica del test. Considerando l’utilità che deriverebbe dall’analisi simultanea di tutte le varianti alleliche di interesse, si è deciso di sviluppare un test farmacogenetico basato sulla metodica Reverse Line Blot che combina una multiplex PCR ad un saggio di ibridazione su strip mediante oligonucleotidi sequenza-specifici adesi ad un supporto di membrana. Per garantire l’amplificazione univoca delle sequenze target, è stato utilizzato un approccio SSP-PCR (Sequence Specific Primer – PCR), la cui efficienza e specificità sono state valutate mediante sequenziamento diretto. Per la detection su strip di ciascun polimorfismo sono state poi progettate due sonde ASO (Allele-Specific Oligonucleotide), la cui funzionalità è stata valutata su campioni informativi per i polimorfismi indagati e precedentemente genotipizzati con un metodo di riferimento. Questa prima fase di definizione del prototipo si è conclusa con la messa a punto delle condizioni sperimentali del saggio, relative ai protocolli di amplificazione in multiplex e di rivelazione su strip.
Tale fase ha richiesto un notevole impegno tecnico per superare alcuni dei limiti tecnici sulla costruzione degli oligonucleotidi, imposti dalle sequenze altamente omologhe dei citocromi e per la difficoltà di riuscire a individuare le giuste condizioni sperimentali che consentono di discriminare in modo univoco, specifico e sensibile, sequenze che differiscono tra loro di una singola base (sequenza wild-type Vs. sequenza polimorfica). La fase successiva è stata quella di definire la sensibilità analitica del metodo e le performance del test, analizzando 125 campioni precedentemente genotipizzati da un laboratorio di riferimento (Laboratorio di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare Clinica dell’Azienda Ospedaliera di Padova), mediante sistema in Real-Time (TaqMan® Drug Metabolism Genotyping Assay, Life Technologies). Le prove effettuate con concentrazioni scalari di DNA di partenza hanno permesso di definire una sensibilità analitica di 0,5 ng di DNA/µl e un range di quantità ottimale di DNA di partenza che va da 10 ng/µl a 100 ng/µl, sebbene il test garantisca un risultato corretto anche per quantità di DNA pari a 500 ng/reazione. Inoltre, tutti i 125 campioni analizzati in fase di validazione sono stati correttamente genotipizzati; per ciascuno dei polimorfismi indagati: rs1799853 (c.430 C>T, Cys144Arg, CYP2C9*2), rs1057910 (c.1075 A>C, Ile359Leu, CYP2C9*3), rs2108622 (c.1297 C>T, Val433Met, CYP4F2*3) e rs9923231 (c.-1639 G>A, VKORC1) il dispositivo ha fornito un risultato concorde al 100% al dato ottenuto con il metodo di riferimento ed è stato possibile calcolare un valore di sensibilità e specificità diagnostica del 100%, esprimibile anche come accuratezza del 100%, ossia numero di genotipizzazioni corrette sul totale delle genotipizzazioni effettuate (osservato/atteso).
Ai fini della marcatura CE IVD, è stata valutata la stabilità dei reagenti a intervalli di tempo regolari di 1 mese per 14 mesi e le prove condotte hanno permesso di definire una shelf life di 12 mesi; da studi di compatibilità effettuati variando le mix di amplificazione e i supporti su cui vengono fatte aderire le sonde è emerso, inoltre, che il dispositivo risulta compatibile con tre tipi di master mix di amplificazione disponibili in commercio e due tipologie di materiali usati per il blotting delle probes (una membrana in nylon e membrana in nitrocellulosa).
Per facilitare l’interpretazione dei risultati, il kit è stato implementato con un software interpretativo conforme ai requisiti della norma IEC 62304 – “Medical Device Software – Software Life Cycle Processes” e rispondente alle esigenze di rendere automatico e ripetibile il processo di lettura e interpretazione del risultato della strip e di archiviare i risultati in un format stampabile.
Il test sviluppato in questo lavoro di dottorato, GENEQUALITY AB WARFARIN TYPE cod. 04-74A-20 (AB ANALITICA), è stato notificato al Ministero della Salute, è stato marcato come dispositivo diagnostico in vitro CE IVD e può pertanto essere commercializzato. Il dispositivo rappresenta uno dei sistemi più completi per la personalizzazione della terapia in pazienti con disordini tromboembolici e in cura con Warfarin. Nessuno dei sistemi presenti nel mercato, infatti, analizza il polimorfismo rs2108622 C>T nel gene CYP4F2 che, però, soprattutto per la popolazione caucasica è associato in modo statisticamente significativo ad un incremento del dosaggio di anticoagulante, necessario per raggiungere un INR terapeutico; lo SNP rs2108622 spiega in media circa il 10% delle differenze di dosaggio osservate tra i portatori della variante CYP4F2 c.1297 T e i soggetti CYP4F2 c.1297 C/C e si conferma il terzo locus genico in ordine di importanza come predittore di risposta terapeutica al Warfarin e ai suoi derivati.

L’epatite C cronica (CHC) è una delle maggiori cause di cirrosi epatica ed epatocarcinoma. Nel corso degli anni la terapia dell’epatite C ha subito una notevole evoluzione che ha portato a definire come Standard of Care (SOC) la combinazione di Interferone Peghilato e Ribavirina (PEG-IFN/RBV, duplice terapia).
L’efficacia di tale associazione, tuttavia, è elevata (80%) nei casi di infezione da HCV di genotipo 2-3, ma non supera il 50% nei casi di infezione da HCV di genotipo 1. Grazie anche alla migliore comprensione dei meccanismi molecolari di replicazione virale e dei meccanismi patogenetici dell’infezione, negli ultimi decenni sono stati sviluppati agenti antivirali di nuova generazione da utilizzarsi in pazienti intolleranti alla terapia standard oppure da usarsi in combinazione con PEG-IFN e Ribavirina (triplice terapia) per aumentare l’efficacia della SOC, ridurne la durata e la tossicità e facilitare la compliance del paziente.
Sia nel caso della duplice che della triplice terapia, però, il numero e la gravità delle reazioni avverse non sono trascurabili (anemia e neutropenia gravi, disturbi a carico del sistema nervoso centrale, reazioni di ipersensibilità) e hanno determinato un notevole interesse nell’identificazione di fattori prognostici in grado di predire l’efficacia della terapia. La probabilità di risposta alla terapia antivirale dipende in primis dal genotipo virale, ma sono emersi significativi anche fattori dell’ospite, sia clinici che genetici.
In particolare, numerosi studi hanno evidenziato un’associazione statisticamente significativa tra i polimorfismi rs12979860 e rs8099917 nel gene IL28B e il tasso di SVR (Sustained Virological Response) identificando nel gene IL28B uno dei più importanti predittori pretrattamento di risposta alla terapia. E’ stato riportato che pazienti con genotipo rs12979860-CC e rs8099917-TT rispondono più efficacemente alla terapia antivirale rispetto agli eterozigoti o agli omozigoti rs12979860-TT e rs8099917-GG (tassi di SVR da due a tre volte maggiori). Il polimorfismo rs12979860 è correlato anche alla probabilità di clearance spontanea del virus, che è tre volte maggiore nei portatori della variante protettiva rs12979860-C e alla cinetica di declino virale durante la terapia; indipendentemente dall’etnia, i pazienti CC mostrano un’elevata riduzione dei livelli di RNA virale nel siero che si riflette in più alti tassi di RVR (Rapid Virological Response) ed EVR (Early Virological Response) rispetto a quelli osservabili in pazienti con genotipo rs12979860-CT o –TT. Da diverse evidenze scientifiche, inoltre, è emersa una correlazione tra il rischio di manifestare anemia emolitica cronica indotta da Ribavirina e due polimorfismi (rs1127354 e rs7270101) nel gene ITPA che codifica per l’inosina trifosfatasi, un enzima coinvolto nell’idrolisi di nucleotidi tri- e difosfato. Sia nel caso del gene IL28B che del gene ITPA, la conoscenza del dato genotipico può indirizzare quindi il clinico nella scelta del regime più adatto e fornisce un’ informazione aggiuntiva per valutare meglio il rapporto rischio/beneficio del trattamento rispetto al non trattamento.
Con questo studio ci si è quindi proposti di sviluppare un test farmacogenetico per la discriminazione allelica delle varianti genetiche associate alla resistenza al trattamento antivirale (duplice o triplice terapia) e al rischio di manifestare anemia emolitica indotta da Ribavirina. Scopo di questo lavoro è stato anche quello di confermare tali correlazioni nel campione di pazienti analizzati in questo studio.
Il test si basa sulla metodica del Reverse Line Blot e prevede una prima fase di amplificazione in multiplex delle regioni a cavallo dei polimorfismi di interesse, una seconda fase di rivelazione colorimetrica su strip e infine una fase di interpretazione dei dati.
Per assicurare un appaiamento univoco dei primers al genoma, ciascun oligo è stato progettato ed analizzato in silico utilizzando tools bioinformatici di allineamento con il genoma, come “blat” (UCSC) e ClustalW, escludendo così dalle regioni candidate quelle contenenti SNPs, SINE, LINE o altri elementi ripetuti e tutte le regioni per le quali esistano sequenze con percentuali di identità superiori al 95%. Per quanto riguarda il gene IL28B, in particolare, la presenza di un blocco ripetuto, localizzato sullo stesso cromosoma circa 15000 nucleotidi più a monte, con omologia di sequenza estremamente elevata alla regione di interesse, ha portato a scegliere un approccio SSP-PCR (Sequence-Specific Primer PCR) come metodo di elezione per aumentare la specificità della reazione di amplificazione.
Una volta messo a punto il protocollo di amplificazione, si sono settate le condizioni sperimentali del saggio RLB andando a valutare l’influenza di diversi parametri sperimentali (quantità e tipologia delle probes, temperatura, tipologia delle soluzioni di ibridazione e di lavaggio, tempi di incubazione) sulle performance del saggio, in termini di sensibilità analitica e specificità diagnostica. Il prototipo è stato quindi validato e a tal scopo sono stati analizzati 160 campioni precedentemente genotipizzati con sistemi di riferimento in Real Time (TaqMan Allelic Discrimination Assay, Life Technologies, LightMix in vitro diagnostics kit IL28B, LigthMix rs7270101 ITPA e LigthMix rs1127354 ITPA, Roche). Dai dati raccolti è stato possibile definire una sensibilità analitica di 0,5 ng/µl e un’accuratezza del test del 100%; per ciascuno dei campioni analizzati, infatti, i polimorfismi rs12979860 e rs8099917 nel gene IL28B e rs7270101 e rs1127354 nel gene ITPA sono stati correttamente identificati e genotipizzati dal dispositivo in esame, in accordo al dato ottenuto con il metodo di riferimento. In prospettiva di marcare il kit CE IVD, è stata poi valutata la stabilità dei reagenti e dalle prove effettuate finora è stato possibile definire una shelf life di 8 mesi, da implementare con i dati derivanti dal completamento delle prove di stabilità a 14 mesi, come indicato nel relativo piano di stabilità. Le prestazioni del dispositivo sono state analizzate anche variando i reagenti di amplificazione oppure il supporto su cui sono adese le sonde sequenza-specifica, mantenendo inalterati tutti gli altri parametri sperimentali; anche in tal caso, i risultati ottenuti in ciascuna prova sono stati del tutto equiparabili a quelli ottenuti con i reagenti usati in fase di validazione. Visti e considerati gli ottimi risultati ottenuti, il test sviluppato in questo lavoro di dottorato, GENEQUALITY IL28B-ITPA TYPE cod. 04-47A-20 (AB ANALITICA), è stato notificato al Ministero della Salute ricevendo la marcatura come dispositivo diagnostico in vitro CE IVD e può pertanto essere commercializzato.
L’utilizzo di un saggio mPCR/RLB per l’identificazione dei polimorfismi nei geni IL28B e ITPA risulta essere un metodo rapido e altamente specifico che trova spazio in ambito diagnostico per la genotipizzazione dei pazienti in corso di terapia con agenti antivirali standard e di nuova generazione (PEG-IFN/RBV, Boceprevir, Telaprevir). Attualmente, inoltre, il dispositivo GENEQUALITY IL28B-ITPA TYPE cod. 04-47A-20 è l’unico kit sul mercato ad analizzare insieme tutti i polimorfismi più significativi per predire la risposta alla terapia antivirale dell’epatite C cronica e il rischio di reazioni avverse, pertanto rappresenta l’approccio più completo per la personalizzazione della terapia in pazienti con epatite C cronica.
Per 52 dei campioni analizzati è stato possibile ottenere i dati clinici relativi ai parametri biochimici ed ematologici e all’outcome terapeutico. Il 63% dei soggetti presentava un’infezione a carico dei genotipi virali 1-4 più difficili da trattare e la terapia si è dimostrata efficace (raggiungimento della SVR, negativizzazione dell’RNA virale nel siero a 24 settimana dalla fine del trattamento) nel 27% dei pazienti con infezione da HCV GT 1-4 e nel 74% dei soggetti con infezione da HCV GT 2-3, riflettendo quanto riportato in letteratura. Nel campione analizzato la maggior parte dei pazienti, indipendentemente dal genotipo virale, era portatore in eterozigosi di almeno uno dei due polimorfismi del gene IL28B, rs12979860 e rs8099917 (27% dei pazienti era rs12979860-CC, mentre il 56% e il 17% era C/T o T/T; il 40% dei pazienti era rs8099917-TT, il 48% T/G e il 12% G/G). La valutazione dei polimorfismi in relazione alla risposta alla terapia non ha mostrato alcuna correlazione significativa. Su 14 soggetti rs12979860-CC, il 57 % ha raggiunto l’SVR, mentre il 43% non è riuscito a eradicare il virus e tale situazione di sostanziale equilibrio si è riscontrata anche nel gruppo di soggetti rs8099917-TT; nel 52% dei casi, infatti, la terapia ha determinato il raggiungimento della risposta virologica sostenuta, mentre nel 48% dei casi si è registrato un fallimento terapeutico.
L’analisi di correlazione genotipo-fenotipo nel sottogruppo di pazienti indagati (N=52) ha messo in luce, invece, un’associazione tra la riduzione media dei livelli di emoglobina e l’aplotipo definito dalle varianti polimorfiche rs7270101-C e rs1127354-A del gene ITPA. Nei pazienti che presentavano un’attività ITPasica inferiore al 30% rispetto al basale, predetta su base genetica, la riduzione media di Hb è stata inferiore al 5% nelle prime 4 settimane di trattamento e non ha superato il 15% nell’arco delle 24 settimane, mentre nei soggetti con il 100% di attività enzimatica (rs7270101-AA e rs1127354-CC), il declino di Hb ha raggiunto quasi il 20% fin dal primo mese di trattamento. Il calo di emoglobina nei pazienti con attività enzimatica ridotta al 60% rispetto al wild-type (gruppo 60% ITPA) ha assunto nel tempo un andamento intermedio. I pazienti con deficit enzimatico severo (gruppo ≤30% ITPA) risultano quindi protetti dalla riduzione di Hb indotta da Ribavirina e tale associazione è stata confermata anche dall’analisi statistica, condotta effettuando un confronto multiplo a gruppi tra le tre classi di rischio (100% ITPA, 60% ITPA e ≤30% ITPA), in relazione ai livelli di emoglobina dopo 4, 12 e 24 settimane di trattamento (Dunnett’s Multiple Comparison Test, 100% ITPA Vs. 30% ITPA a 4 settimane: p < 0.001 con α= 0.05, a 24 settimane: p < 0.05 con α = 0.05).

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EPrint type:Ph.D. thesis
Tutor:Ragazzi, Eugenio
Supervisor:Paladin, Dino
Data di deposito della tesi:27 January 2014
Anno di Pubblicazione:27 January 2014
Key Words:Farmacogenetica, Warfarin, Peg-IFN/RBV, Polimorfismi, dispositivi diagnostici, kit, Reverse Line Blot, Software
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 05 - Scienze biologiche > BIO/14 Farmacologia
Struttura di riferimento:Dipartimenti > Dipartimento di Scienze del Farmaco
Codice ID:6432
Depositato il:03 Nov 2014 13:58
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