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Becker, Sidnei (2014) Computational analysis of evolutionary and structural aspects of Cryptochromes and Frataxins. [Tesi di dottorato]

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Abstract (inglese)

This thesis reports the work performed using Bioinformatics tools to understand evolutionary and structural aspects of Cryptochromes and Frataxins. Sequence alignments and sequence-based similarity networks demonstrate that CRY1 and CRY2 are the most homogeneous group members in the CRY/Photolyase family, showing clearly higher sequence identity when comparing with CRY-DASHs and DNA photolyases members. The FAD binding domain is conserved in vertebrates and insect CRYs, while DNA photolyase domain is only conserved in vertebrates with low residue conservation in insect CRYs. The low Photolyase Homology Region domain conservation among DNA Photolyases, suggests variable amino acid conservation for DNA repair activity function. Docking predictions show Drosophila Cryptochrome (dCRY) can accommodate the flavin type 8-HDF as second chromophore. Likewise Photolyases, dCRY conserved a hydrophobic side close to the flavin type cofactor. Supporting this prediction, residues W314, W413,W420 and W422 are properly located to play energy transfer between 8-HDF and FAD cofactors. Molecular Dynamics simulations demonstrate that human frataxin can play metal-binding through an acidic ridge on the alpha1 region. The simulations indicate the acidic residues Asp112, Glu111 and Glu108, and Glu100, Glu101 and Asp104 as potential metal binding sites, although low affinity seems to drive the binding nature. This finding is consistent with both downstream interactions in the Fe-S cluster formation and the iron “sensor” functions that frataxins may play.

Abstract (italiano)

Questa tesi riporta il lavoro eseguito utilizzando strumenti bioinformatici per comprendere gli aspetti evolutivi e strutturali di Criptocromi e Fratassina. Allineamenti di sequenza e le reti di similarità basate su sequenza dimostrano che CRY1 e CRY2 sono i membri del gruppo più omogenei, che mostrano chiaramente maggiore identità di sequenza quando si confrontano con CRY-DASHs e DNA fotoliasi. Il dominio di legame FAD è conservato nei vertebrati e insetti, mentre il dominio DNA fotoliasi è conservato solo nei vertebrati, con bassa conservazione di residuo in insetti. La bassa conservazione del dominio della Regione Omologa di Fotoliasi tra DNA fotoliasi suggerisce una conservazione aminoacidica variabile per la funzione di attività di riparazione del DNA. Predizioni di Docking mostrano che Drosophila Cryptochrome (dCRY) è in grado di ospitare la Flavina 8-HDF come secondo cromoforo. Allo stesso modo che le fotoliasi, dCRY conserva un lato idrofobo vicino al cofattore di tipo Flavina. A supporto di questa previsione, i residui W314, W413, W420 e W422 sono opportunamente posizionati per eseguire la funzione di trasferimento di energia tra le cofattori 8-HDF e FAD. Simulazioni di dinamica molecolare hanno dimostrato che la fratassina umana può svolgere un ruolo nella funzione metallo-legame attraverso la regione acida alfa1. Le simulazioni hanno dimostrato che i residui acidi Asp112, Glu111 e Glu108; e Glu100, Glu101 e Asp104 possono legare un metallo, anche se la bassa affinità sembra guidare il carattere vincolante. Questo risultato è coerente con le interazioni nella formazione del cluster Fe - S e le funzioni di "sensore" di ferro che le fratassine possono svolgere.

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Tipo di EPrint:Tesi di dottorato
Relatore:Tosatto, Silvio C E
Dottorato (corsi e scuole):Ciclo 26 > Scuole 26 > BIOSCIENZE E BIOTECNOLOGIE > BIOCHIMICA E BIOFISICA
Data di deposito della tesi:30 Gennaio 2014
Anno di Pubblicazione:31 Gennaio 2014
Parole chiave (italiano / inglese): Cryptochromes; Second chromophore; Frataxins; Acidic ridge
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 05 - Scienze biologiche > BIO/10 Biochimica
Struttura di riferimento:Dipartimenti > Dipartimento di Biologia
Codice ID:6717
Depositato il:10 Nov 2014 16:34
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