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Verma, Narendra Kumar (2014) Ankrd2 modulates NF-kB mediated inflammatory responses during muscle differentiation. [Ph.D. thesis]

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Abstract (english)

Adaptive responses of skeletal muscle regulate the nuclear shuttling of the sarcomeric protein Ankrd2 that can transduce different stimuli into specific adaptations by interacting with both structural and regulatory proteins. In a genome-wide expression study on Ankrd2 knockout or overexpressing primary proliferating or differentiating myoblasts, we found an inverse correlation between Ankrd2 levels and the expression of proinflammatory genes and identified Ankrd2 as a potent repressor of inflammatory responses through direct interaction with the NF-kB repressor subunit p50. In particular, we identified Gsk3ß as a novel direct target of the p50:Ankrd2 repressosome dimer and found that the recruitment of p50 by Ankrd2 is dependent on Akt2-mediated phosphorylation of Ankrd2 upon oxidative stress during myogenic differentiation. Surprisingly, the absence of Ankrd2 in slow muscle negatively affected the expression of cytokines and key calcineurin-dependent genes associated with the slow-twitch muscle program. Thus, our findings support a model in which alterations in Ankrd2 protein and phosphorylation levels modulate the balance between physiological and pathological inflammatory responses in muscle.

Abstract (italian)

Abstract (Italiano)
La proteina Ankrd2 (Ankyrin repeat domain 2) può interagire sia con proteine del sarcomero sia con proteine nucleari che regolano l’espressione genica e quindi è in grado di trasdurre stimoli di natura diversa in specifiche risposte adattative del muscolo scheletrico. In un’analisi trascrittomica condotta su mioblasti primari (proliferanti o in differenziamento) dove Ankrd2 è stata silenziata o sovra-espressa, abbiamo: a) trovato una correlazione inversa tra i livelli di Ankrd2 e l’espressione di geni pro-infiammatori; b) dimostrato che Ankrd2 agisce da potente repressore della risposta infiammatoria tramite interazione diretta con la subunità p50 del fattore di trascrizione NF-kB. In particolare, abbiamo dimostrato che la chinasi Gsk3ß è il bersaglio privilegiato del dimero di repressione p50:Ankrd2; inoltre, durante il differenziamento miogenico il reclutamento di p50 da parte di Ankrd2 dipende dalla fosforilazione di Ankrd2 mediata dalla chinasi Akt2 in condizioni di stress ossidativo. Stranamente, l’assenza di Ankrd2 influenza in maniera negativa l’espressione di citochine e di geni chiave calcineurina-dipendenti associati al programma di contrazione lenta del muscolo scheletrico. I nostri risultati supportano quindi un modello nel quale alterazioni della proteina Ankrd2 o dei suoi livelli di fosforilazione modulano l’equilibrio tra la risposta infiammatoria fisiologica e patologica nel muscolo scheletrico.


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EPrint type:Ph.D. thesis
Tutor:Lanfranchi, Gerolamo
Ph.D. course:Ciclo 26 > Scuole 26 > BIOSCIENZE E BIOTECNOLOGIE > GENETICA E BIOLOGIA MOLECOLARE DELLO SVILUPPO
Data di deposito della tesi:30 January 2014
Anno di Pubblicazione:30 January 2014
Key Words:Gsk3ß, infiammazione, NF-kB, stress ossidativo, muscolo scheletrico, Gsk3ß, inflammation, NF-kB, oxidative stress, skeletal muscle
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 05 - Scienze biologiche > BIO/11 Biologia molecolare
Struttura di riferimento:Dipartimenti > Dipartimento di Biologia
Codice ID:6734
Depositato il:03 Nov 2014 13:04
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