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ElMaghawry, Mohamed (2015) Advances in Electrocardiographic Features in Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy. [Tesi di dottorato]

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Abstract (inglese)

Introduction
Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC) is a genetic heart muscle disease characterized by electrical instability leading to ventricular arrhythmias and sudden cardiac death. The hallmark pathological lesion of ARVC is the transmural loss of the myocardium of the right ventricular (RV) free wall with replacement by fibro-fatty tissue. Three-dimensional electroanatomic voltage mapping (EVM) by CARTO system (Biosense-Webster, Diamond Bar, California) allows identification and characterization of low-voltage regions, i.e. "electroanatomical scars" (EAS), which in patients with ARVC correspond to areas of fibro-fatty replacement. Although the technique has been demonstrated to enhance the accuracy for diagnosing ARVC, its value for arrhythmic risk stratification remains to be established. Furthermore, the clinical utility of EVM for scar quantification and risk assessment is limited by its invasive nature, low availability and high costs. Thus, in daily clinical practice there is the need of a non-invasive test such as 12-lead electrocardiogram (ECG) for prediction of the amount of RV myocardial scar lesion and assessment of arrhythmic risk. Previous studies demonstrated an association between ECG repolarization/depolarization abnormalities and RV mechanical dilation/dysfunction. In fact, T wave inversion in right pericardial leads is the most common ECG abnormality of ARVC. However, the presence of T wave inversion in leads V1-V3, known as persistence of the juvenile pattern of repolarization, may also be observed in about 3% of healthy adults. The current perspective is that, at variance with healthy subjects, right precordial NTWs persist with exercise in ARVC patients. However, this view is not supported by systematic scientific data.
Objective
In this work, we aimed to further study some of the electrocardiographic features of ARVC. First, we assessed the prognostic value of EAS detected by EVM and its correlation with various non-invasive characteristics of ARVC, including abnormalities detected by surface ECG. Second, we studied the exercise-induced changes in right precordial negative T waves in patients with ARVC and in a group of healthy young individuals with persistence of the juvenile repolarization pattern
Methods and results
We first studied 69 consecutive ARVC patients (47 males; median age 35 years [28-45]) who
underwent electrophysiological study and both bipolar and unipolar EVM. The extent of confluent bipolar (<1.5 mV) and unipolar (<6.0 mV) low-voltage electrograms was estimated using the CARTO-incorporated area calculation software. Fifty-three patients (77%) showed ≥1 RV electroanatomic scars with an estimated burden of bipolar versus unipolar low voltage areas of 24.8% (7.2-31.5) and 64.8% (39.8-95.3), respectively (P=0.009). In the remaining patients with normal bipolar EVM (n=16; 23%), the use of unipolar EVM unmasked ≥1 region of low-voltage electrogram affecting 26.2% (11.6-38.2) of RV wall. During a median follow-up of 41 (28-56) months, 19 (27.5%) patients experienced arrhythmic events. At multivariate analysis, the only independent predictor was the bipolar low-voltage electrogram burden (hazard ratio=1.6 per 5%; 95% confidence interval, 1.2-1.9; P<0.001). Patients with normal bipolar EVM had an uneventful clinical course.
Then we further analyzed a subgroup including 49 patients [38 males, median age 35 years] with ARVC and an abnormal EVM by CARTO system. At univariate analysis, the presence of epsilon waves, the degree of RV dilation, the severity of RV dysfunction and the extent of negative T-waves correlated with RV-EAS% area. At multivariate analysis, the extent of negative T-waves remained the only independent predictor of RV-EAS% area (B=4.4, 95%CI 1.3-7.4, p=0.006) and correlated with the arrhythmic event-rate during follow-up (p=0.03).
In a different cohort, we assessed the prevalence and relation to the clinical phenotype of exercise-induced right precordial negative T wave changes in 35 ARVC patients (19 males, mean age 22.2±6.2 years). Forty-one healthy individuals with right-precordial negative T waves served as controls. At peak of exercise, negative T waves persisted in 3 ARVC (9%) patients, completely normalized in 12 (34%) and partially reverted in 20 (57%). ARVC patients with or without negative T waves normalization showed a similar clinical phenotype. The overall prevalence of right precordial T-waves changes during exercise (normalization plus partial reversal) did not differ between ARVC patients and controls (92% versus 88%, p=1.0), while there was a statistically non significant trend towards a higher prevalence of complete normalization in controls (59% versus 34%, p=0.06).
Conclusion
In conclusion, our results showed that the extent of bipolar RV endocardial low-voltage area was a powerful predictor of arrhythmic outcome in ARVC independently of arrhythmic history and RV dilatation/dysfunction. A normal bipolar EVM characterized a low-risk subgroup of ARVC patients. Patients with abnormal ECG have a more severe RV EAS involvement, which is proportional to the extent of T wave inversion across ECG 12-leads and a higher arrhythmic risk. The absence of negative T waves characterizes a low-risk subgroup of ARVC patients with a more favorable clinical course because of a low rate of arrhythmic events.
The results also showed that exercise-induced changes of negative T waves were unrelated to ARVC phenotypic manifestations and were of limited value for the differential diagnosis between ARVC and benign persistence of the juvenile repolarization pattern

Abstract (italiano)

Introduzione
La cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro (CAVD) è una patologia genetica del muscolo cardiaco caratterizzata da instabilità elettrica che può portare a aritmie ventricolari e morte improvvisa. Dal punto di vista patologico, la CAVD si caratterizza per una progressiva perdita di tessuto miocardico della parete libera del ventricolo destro (VD) con sostituzione fibro-adiposa. Il mapaggio elettroanatomico tridimensionale (endocardial voltage mapping, EVM) col sistema CARTO (Biosense-Webster, Diamond Bar, California) consente di identificare e caratterizzare aree di basso-voltaggio, dette "cicatrici elettroanatomiche" (CEA), che in pazienti affetti da CAVD corrispondono ad aree di sostituzione
fibro-adiposa. Nonostante la tecnica abbia dimostrato di migliorare l"accuratezza per la diagnosi di CAVD, il suo valore per la stratificazione del rischio aritmico rimane da dimostrate. Inoltre, l"utilità dell"EVM per la quantificazione della cicatrice e la valutazione del rischio è limitata dalla natura invasiva, bassa disponibilità ed alti costi. Quindi, nella pratica clinica quotidiana è auspicabile la disponibilità di un esame non-invasivo, come l"elettrocardiogramma (ECG), per la stima dell'estensione della CEA e la stratificazione del rischio aritmico. Studi precedenti hanno dimostrato un"associazione tra la presenza di anomalie della ripolarizzazione o della depolarizzazione all"ECG e l"entità della dilatazione e
della disfunzione del VD. In particolare, l"inversione delle onde T nelle derivazioni precordiali destre V1-V3 è uno dei segni distintivi della CAVD. Tuttavia, lo stesso segno ECG può essere riscontrato come "persistenza del pattern giovanile di ripolarizzazione" fino al 3% degli adulti sani. La prospettiva attuale è che le T negative persistano con l'esercizio nei pazienti con CAVD ma non nei soggetti sani. Tuttavia, questa idea non è supportata da dati scientifici.
Obbiettivo
L"obbiettivo dell"attività di ricerca è stato quello di caratterizzare ulteriormente alcune delle caratteristiche ECG della CAVD. Inizialmente, abbiamo valutato il valore prognostico della CEA all"EVM e la sua correlazione con vari esami non invasivi, in particolare l"ECG. In secondo luogo, abbiamo studiato le modificazioni indotte dall"esercizio nella T negative nelle derivazioni precordiali destre in un gruppo di pazienti con CAVD ed in un gruppo di soggetti sani con "persistenza del pattern giovanile di ripolarizzazione".
Metodi e risultati
Sono stati studiati 69 pazienti consecutivi affetti da CAVD (47 maschi, età mediana 35 [28-45] anni) che sono stati sottoposti a studio elettrofisiologico endocavitario con mappa di voltaggio unipolare e bipolare. L"estensione delle aree contenenti elettrogrammi di basso voltaggio bipolari (<1.5 mV) e/o unipolari (<6.0 mV) è stata stimata usando un software incorporato nel sistema CARTO. Cinquantatre pazienti (77%) mostravano ≥1 CEA con un"estensione pari a 24.8% (7.2-31.5) dell"estensione del VD alla mappa bipolare e del
64.8% (39.8-95.3) alla mappa unipolare (p=0.009). Nei rimanenti 16 pazienti con mappa bipolare normale, la mappa unipolare è risultata alterata con un"estensione delle lesioni pari al 26.2% (11.6-38.2) del VD. Nel corso di un follow-up medio di 41 (28-56) mesi, 19 (27.5%) pazienti hanno avuto un evento aritmico maggiore. All'analisi multivariata, l'unico predittore indipendente di eventi aritmici è risultata l'estensione della CEA alla mappa di voltaggio bipolare (hazard ratio=1.6 per 5%; intervallo di confidenza 95%: 1.2-1.9; P<0.001).
I pazienti con mappa di voltaggio bipolare negativa hanno avuto un follow-up privo di eventi. Successivamente, abbiamo analizzato un sottogruppo di 49 pazienti (38 maschi, età mediana 35 anni) con CAVD e mappa di voltaggio bipolare positiva. All'analisi univariata, la
presenza di onde epsilon, il grado di dilatazione del VD, la severità della disfunzione del VD e l'estensione delle T negative all'ECG correlavano con l'estensione della CEA alla mappa bipolare. All'analisi multivariata, l'estensione delle onde T negative è rimasta l'unico predittore di estensione della CEA (B=4.4, 95%CI 1.3-7.4, p=0.006). Questo parametro si è inoltre dimostrato correlare con il rischio di eventi aritmici durante il follow-up (p=0.03). In una coorte differente, abbiamo valutato il comportamento durante test da sforzo delle T negative nelle derivazioni precordiali destre V1-V4 in 35 pazienti con CAVD (19 maschi, età media 22.2"±6.2 anni) ed in 41 controlli appaiati per età e sesso con benigna "persistenza del pattern giovanile di ripolarizzazione". Al picco dell'esercizio, le onde T negative persistevano in 3 (9%) pazienti con CAVD, normalizzavano completamente in 12 (34%) e normalizzavano parzialmente in 20 (57%). I pazienti affetti da CAVD con e senza
normalizzazione delle onde T durante l'esercizio mostravano un fenotipo simile. La prevalenza di normalizzazione (parziale o completa) delle onde T era simile nei pazienti e nei controlli (92% e 88%, p=1,0), mentre si è notato un trend non significativo verso una più alta prevalenza di normalizzazione completa nei controlli sani rispetto ai pazienti con CAVD (59% e 34%, p=0,06).
Conclusioni
In conclusione, i nostri risultati hanno mostrato che l'estensione della CEA bipolare alla mappa di voltaggio del VD è un potente predittore di rischio aritmico nei pazienti con CAVD, indipendentemente dalla storia aritmica e dal grado di disfunzione/dilatazione del VD. Una mappa di voltaggio bipolare normale caratterizza una popolazione di pazienti con CAVD a basso rischio. Abbiamo inoltre dimostrato che l'estensione della CEA bipolare può essere stimata dall'estensione delle anomalie della ripolarizzazione (T negative) all'ECG. I pazienti che non mostrano T negative all'ECG dimostrano un basso rischio aritmico. Infine, abbiamo dimostrato che il comportamento delle T negative nelle derivazioni precordiali
destre V1-V3 non è un utile strumento di diagnosi differenziale tra CAVD e benigna "persistenza del pattern giovanile di ripolarizzazione"

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Tipo di EPrint:Tesi di dottorato
Relatore:Corrado, Domenico
Dottorato (corsi e scuole):Ciclo 27 > scuole 27 > SCIENZE MEDICHE, CLINICHE E SPERIMENTALI > SCIENZE CARDIOVASCOLARI
Data di deposito della tesi:25 Gennaio 2015
Anno di Pubblicazione:25 Gennaio 2015
Parole chiave (italiano / inglese):cardiomyopathy, sudden death, electrocardiogram, implantable cardioverter defibrillato, cardiology
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 06 - Scienze mediche > MED/11 Malattie dell'apparato cardiovascolare
Struttura di riferimento:Dipartimenti > Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche e Vascolari
Codice ID:7542
Depositato il:09 Nov 2015 11:03
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