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Borile, Giulia (2015) Study of the tissue determinants of cardiac arrhythmias with novel biophysical approaches. [Ph.D. thesis]

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Abstract (english)

Alterations in cardiomyocyte Ca2+ handling initiate and sustain arrhythmias. Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia (CPVT), is an inherited arrhythmogenic disease due to a gain-of-function mutation of RyR2 Ca2+ channels, causing Ca2+ leak from the sarcoplasmic reticulum and abnormal membrane depolarization. How these events are linked to the onset of tissue-wide arrhythmias remains unclear. Ca2+ signaling was investigated in a multicellular model of cardiac tissue, by using a multispot multiphoton microscope that unmasked fast occurring Ca2+ dependent signals. The multicellular model allowed to visualize Ca2+ alternans and synchronized spontaneous Ca2+ releases in CPVT. Such synchronization, would be necessary to overcome the source-sink mismatch in the heart and generate ectopic foci of depolarization that serve as arrhythmia trigger. We thus used optogenetics to calculate the critical mass (<2000 cells) necessary to form such ectopic foci and, with the same method we mimicked the bidirectional ventricular tachycardias characteristic of the clinical manifestation of CPVT.

Abstract (italian)

Alterazioni nell’omeostasi del Ca2 + nei cardiomiociti possono avviare e sostenere aritmie. La tachicardia catecolaminergica polimorfica ventricolare (CPVT), è una malattia aritmogenica ereditaria dovuta ad una mutazione dei canali RyR2 del Ca2 +, causando un’incontrollata fuoriuscita di Ca2+ dal reticolo sarcoplasmatico e un’anormale depolarizzazione della membrana. Come questi eventi siano legati alla comparsa di aritmie a livello del tessuto rimane poco chiaro. Il signaling del Ca2 + è stato studiato in un modello multicellulare di tessuto cardiaco, utilizzando un microscopio multi fotone a multipunto che ha smascherato i veloci segnali dipendenti dal Ca2 +. Il modello multicellulare ha permesso di visualizzare alternans di Ca2 + e la sincronizzazione dei rilasci spontanei di Ca2 + in modelli di CPVT. Tale sincronizzazione è necessaria per superare il mismatch source-sink nel cuore e generare foci ectopici di depolarizzazione che servono come innesco aritmico. Abbiamo usato inoltre l’optogenetica per calcolare la massa critica (<2000 cellule) necessaria per formare tali foci ectopici e, con lo stesso metodo abbiamo imitato le tachicardie ventricolari bidirezionali caratteristiche della manifestazione clinica della CPVT.

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EPrint type:Ph.D. thesis
Tutor:Mongillo, Marco
Ph.D. course:Ciclo 27 > scuole 27 > BIOSCIENZE E BIOTECNOLOGIE > BIOLOGIA CELLULARE
Data di deposito della tesi:30 January 2015
Anno di Pubblicazione:January 2015
Key Words:CPVT, arrhythmia, calcium, heart,microscopy, optogenetics, mitochondria, subcellular events
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 05 - Scienze biologiche > BIO/13 Biologia applicata
Area 05 - Scienze biologiche > BIO/09 Fisiologia
Struttura di riferimento:Dipartimenti > Dipartimento di Biologia
Codice ID:7639
Depositato il:16 Nov 2015 14:41
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