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Garcia Argaez, Aida Nelly (2015) Studio del meccanismo d'azione di composti ad attività antiproliferativa. [Tesi di dottorato]

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Abstract (inglese)

The research focused on the identification and the study of the mechanism of action of new compounds endowed with antiproliferative activity and characterized by three different chemical structures: twelve benzo- and pyrido-thiopyranoindol derivatives (Group A); twenty one 2-aryl substituted benzothiopyrano-fused pyrimidines (Group B); and fourteen triphenylethylenic derivatives (Group C).
As preliminary evaluation, the ability of compounds to inhibit cell proliferation on human tumor cell lines was estimated and in particular, the GI50 values (concentration of compound able to induce 50% cell death with respect to a control), were calculated for each compound.
For compounds characterized by the most significant antiproliferative activitiy, the mechanism of action has been investigated, with the aim to establish the intracellular targets involved in the cytotoxic effect.
In this connection, both macromolecules and intracellular organelles have been taken into consideration as potential molecular targets responsible for the cytotoxicity.
In detail, the ability to form a molecular complex with DNA, along with the capacity to interfere with the catalytic activity of both topoisomerases I and II, were evaluated. Furthermore, the effect on the tyrosin kinase receptor, VEGFR-2 (KDR), involved in the angiogenesis process which participates to the tumor growth, was investigated. Finally, the death pathway induced by the studied compounds was determined by cytofluorimetric analyses. The occurrence of apoptotic process, such as the contribution of the intrinsic pathway, through the mitochondrial depolarization, allowed to draw for each group of compounds the mechanism involved in the cytotoxicity

Abstract (italiano)

L'attività di ricerca svolta ha riguardato l'individuazione e lo studio del meccanismo d'azione di composti ad attività antiproliferativa appartenenti a tre gruppi strutturalmente distinti: gruppo A formato da dodici derivati benzo- e pirido-tiopiranoindolici; gruppo B costituito da ventuno derivati benzotiopiranopirimidinici; e il gruppo C al quale appartengono quattordici derivati trifeniletilenici.
Su tutti i composti è stata effettuata una prima determinazione con l'obiettivo di valutare la capacità inibitoria sulla proliferazione cellulare. A questo scopo sono state utilizzate linee cellulari tumorali umane e sono stati determinati i valori di GI50 (concentrazione di composto in grado di provocare il 50% di morte cellulare rispetto ad una coltura di controllo).
Successivamente, dei composti dotati di attività antiproliferativa più significativa, è stato studiato il meccanismo d'azione, allo scopo di individuare i bersagli intracellulari coinvolti nella morte cellulare.
Nell'ambito dell'individuazione dei bersagli molecolari responsabili dell'attività, sono state prese in considerazione sia macromolecole che organelli intracellulari. In particolare è stata valutata la capacità di complessarsi con il DNA, così come di interferire con i processi metabolici della macromolecola stessa mediati dagli enzimi nucleari topoisomerasi I e II. Analogamente si è considerata la possibile interferenza con enzimi recettoriali ad attività tirosinchinasica, quale VEGFR-2 o KDR, strettamente coinvolto nel processo neoangiogenico tumorale. Infine la tipologia di morte cellulare indotta dai composti in esame è stata determinata attraverso una serie di studi di citofluorimetria. La valutazione dell'attivazione del processo apoptotico, così come il contributo della via intrinseca, determinato a livello mitocondriale, hanno consentito di definire in modo completo per ciascun gruppo di composti il meccanismo coinvolto nell'effetto citotossico

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Tipo di EPrint:Tesi di dottorato
Relatore:Dalla Via, Lisa
Dottorato (corsi e scuole):Ciclo 27 > scuole 27 > SCIENZE MOLECOLARI > SCIENZE FARMACEUTICHE
Data di deposito della tesi:30 Gennaio 2015
Anno di Pubblicazione:30 Gennaio 2015
Parole chiave (italiano / inglese):attività antiproliferativa, DNA, topoisomerasi, angiogenesi, tumore mammario/antiproliferative activity, DNA, topoisomerases, angiogenesis, breast cancer
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 03 - Scienze chimiche > CHIM/08 Chimica farmaceutica
Struttura di riferimento:Dipartimenti > Dipartimento di Scienze Chimiche
Codice ID:7850
Depositato il:12 Nov 2015 10:46
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