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Opocher, Enrico (2015) Children with Neurofibromatosis type 1 and Optic Pathway Glioma: a collaborative research to design innovative clinical trials based on functional outcomes. [Tesi di dottorato]

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Abstract (inglese)

Neurofibromatosis type 1 associated optic pathway gliomas (OPG) are relatively frequent (10-15%) among childhood low-grade glioma (LGG), the most common pediatric brain tumor neoplasm.
Overall therapeutic strategy includes the use of first line chemotherapy for progressive tumor and has shown to be well tolerated and effective to control tumor growth, considering a 5 yrs-PFS of 74.5%, in the prospective SIOP-LGG NF1+ 2004 study data. However, preliminary data regarding visual outcome reveal how, despite good tumor control rate, the functional outcome of many children with NF1 OPG is still unsatisfactory. In fact from the SIOP prospective series, about 45% of children treated with chemotherapy had a bilaterally compromised visual acuity at last follow-up, with some degree of visual improvement in a minority of children. These data pinpoint the importance of considering vision rather than radiology as a primary outcome measure in these patients. Prognostic factors analysis showed that surgery is a risk factor for worse PFS. These data failed to demonstrate significant differences by age, gender, tumor site, indication to treatment.
A retrospective study was undertaken during the French period at the Institut Gustave Roussy to identify possible radiology factors that may predict response to chemotherapy. Results have shown that OPG involving the optic radiation (PLAN 4) and multi-site tumors have a worse response to chemotherapy. The prognostic impact of these factors needs to be confirmed in a larger and prospective population.
A multidisciplinary workshop was held in Europe, with the aim to analyse case by case, clinical presentation and radiological tumor aspects. From this clinical ground we tried to analyse factors influencing the risk of progression and the possible benefit of chemotherapy. We discussed and proposed factors determining treatment indication according to a risk-based strategy. This strategy includes an observation arm for children at low risk, a randomization between observation and treatment in children at uncertain or intermediate risk and a further, multiple treatments randomized arm for children at high risk. This innovative multi-arms multi-stage (MAMS) study design will speed up the results of randomised trials by “picking the winner” between multiple arms by interim analysis and will reduce number of patient required to answer scientific questions for such rare diseases. A US-lead NF1 OPG natural history study with the aim to develop evidence based criteria for treatment indication, to which European Centres will collaborate, will prospectively generate additional information that could implement and modify this risk based proposed strategy within the next years.
The collaborative guideline for visual assessment and visual outcome interpretation in OPG clinical trials is presented. Visual outcome, based on a standardized visual assessment, will be the primary outcome of new trials evaluating treatment efficacy, in children with NF1 OPG. These aspects are of paramount relevance for a successful interpretation and comparison of data from the upcoming international studies.

Abstract (italiano)

I gliomi delle vie ottiche (OPG) associati a neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) rappresentano il 10-15% dei gliomi a basso grado (LGG), che sono i tumori del sistema nervosa centrale più frequenti in età pediatrica. La strategia terapeutica attuale che prevede l’utilizzo di chemioterapia ha dimostrato dai dati dello studio europeo SIOP-LGG2004 NF1+ una sopravvivenza libera da malattia pari a circa 74.5% a cinque anni. Dai dati preliminari analizzati, tuttavia, gli esiti funzionali in termini di deficit visivo sono ancora poco studiati. I dati preliminari di funzionalità visiva, mostrano che l’acuità visiva migliora in 23% dei pazienti e fino a metà (46%) dei bambini trattati con chemioterapia presentano una visione compromessa alla fine del follow-up. Tali dati dimostrano che nonostante una buona sopravvivenza libera da malattia l’outcome visivo sia insoddisfacente e sottolineano l’importanza di documentare ed analizzare la funzionalità visiva quale end point primario. Non è chiaro quali possano essere i fattori che influenzano il rischio di perdita del visus e quali pazienti possano beneficiare dal trattamento chemioterapico attuale.
Uno studio retrospettivo mono istituzionale, condotto durante la permanenza presso il centro di oncologia Institut Gustave Roussy (Francia), ha cercato di identificare la presenza di fattori radiologici distinti e associati a una diversa risposta alla chemioterapia nei bambini affetti da OPG e NF1. I dati dello studio dimostrano che la presenza di un glioma esteso alle regioni esterne alle vie ottiche (multicentrico) sia associato a una risposta meno favorevole alla chemioterapia. Un coinvolgimento delle regioni delle radiazioni ottiche (PLAN 4) sembra inoltre in parte responsabile di una prognosi peggiore. È possibile utilizzare i criteri radiologici identificati per confermare i dati dello studio pilota su casistiche più ampie.
Un workshop multidisciplinare, condotto a livello europeo ha permesso di analizzare i dati clinici e radiologici di una popolazione selezionata di bambini con NF1 e OPG, rivedendo a priori e posteriori i fattori che possano influenzare le indicazioni alla chemioterapia o all’osservazione, con l’obiettivo di individuare possibili fattori di rischio per un deficit visivo da un lato e, dall’altro, i fattori associati a un possibile beneficio del trattamento chemioterapico. La funzione visiva iniziale, l’estensione del tumore, l’evoluzione clinica e radiologica sono i criteri sui quali è basata la selezione dei pazienti in diversi gruppi di rischio. Su questi criteri è stata elaborata una strategia terapeutica innovativa, che comprende un braccio osservazionale per i pazienti definiti a basso rischio (gruppo A) mentre una randomizzazione tra osservazione e trattamento è prevista per i pazienti del gruppo di rischio intermedio (gruppo B). Per i pazienti del gruppo B, randomizzati a ricevere il trattamento e per quelli ad alto rischio (gruppo C) candidati invece direttamente a ricevere il trattamento, una successiva randomizzazione a tre diversi bracci di chemioterapia comprendenti un braccio con una terapia biologica è stata elaborata grazie all’utilizzo di una metodologia statistica innovativa (MAMS). Tale metodologia statistica dovrebbe permettere di valutare in contemporanea più di due bracci di trattamento randomizzati e di scartare il peggiore (o selezionare il migliore), riducendo la numerosità necessaria per le risposte ai quesiti dello studio. Uno studio prospettico condotto dai colleghi nordamericani su bambini con NF1 e nuova diagnosi di OPG dovrebbe permettere di validare i fattori prognostici noti e/o individuare ulteriori possibili fattori che influenzano le indicazioni al trattamento e l’outcome visivo. Il gruppo europeo sta valutando la partecipazione a tale studio che arruolerà i pazienti nei prossimi 2-3 anni, con l’obiettivo di implementare i criteri di rischio proposti nello studio europeo futuro.
Infine è stato presentato il lavoro collaborativo di stesura delle linee guida proposte, in corso di approvazione dal gruppo europeo, per la valutazione standardizzata della funzionalità visiva e l’interpretazione clinica e statistica dell’outcome visivo, principale end-point funzionale proposto nel prossimo studio in bambini affetti da NF1 e OPG.

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Tipo di EPrint:Tesi di dottorato
Relatore:Basso, Giuseppe
Dottorato (corsi e scuole):Ciclo 26 > Scuole 26 > MEDICINA DELLO SVILUPPO E SCIENZE DELLA PROGRAMMAZIONE > EMATOONCOLOGIA, IMMUNOLOGIA E GENETICA
Data di deposito della tesi:01 Febbraio 2015
Anno di Pubblicazione:01 Febbraio 2015
Parole chiave (italiano / inglese):optic pathway glioma neurofibromatosis type 1 chemotherapy visual outcome
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 06 - Scienze mediche > MED/38 Pediatria generale e specialistica
Struttura di riferimento:Dipartimenti > Dipartimento di Salute della Donna e del Bambino
Codice ID:7907
Depositato il:09 Dic 2015 14:48
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Bibliografia

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