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Calderan, Laura (2015) Caratterizzazione preclinica in vitro di nuovi inibitori non peptidomimetici della glutatione trasferasi P1-1. [Tesi di dottorato]

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Abstract (inglese)

Glutathione transferases (formerly glutathione S-transferases, GSTs) are a superfamily of enzymes involved in the glutathione (GSH)-dependend detoxification of a wide range of chemicals, including drugs. Moreover, certain members of this superfamily interact with and modulate the activity of protein kinases involved in key cellular processes, including proliferation and apoptosis [Ruzza et al., 2009]. Among them, GSTP1-1 is frequently overexpressed in a variety of human tumors, where it contributes to conferring resistance to different anticancer agents. In light of these observations, several GST inhibitors or GST-activated prodrugs have been investigated throughout the years; however, none of them has been approved for use as antitumor drug [Ruzza et al., 2009; Sau et al., 2010].
6-(7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4-ylthio)hexanol (NBDHEX) and its structural analogue MC3181 are promising anticancer agents with potent inhibitory activity towards GSTP1-1 [Ricci et al., 2005; Pasello et al., 2011; De Luca et al., 2014]. A first aim of this work was to evaluate the metabolic fate of these compounds in humans and in laboratory animal species. The metabolic stability of NBDHEX and MC3181 was assessed by high performance liquid chromatography (HPLC) or LC coupled to diode array detection and tandem mass spectrometry (LC-DAD-MS/MS), upon incubation of each drug with human, mouse or rat liver microsomes or cytosol as enzyme source. The reactions investigated were UDP-glucuronic acid (UDPGA)-dependent glucuronidation, reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH)-dependent microsomal oxidation, and oxidized nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+)-dependent cytosolic oxidation.
Both NBDHEX and MC3181 underwent glucuronidation and microsomal NADPH-dependent oxidation in all of the investigated species. Moreover, NBDHEX, but not MC3181, underwent alcohol dehydrogenase-dependent oxidation in both human, rat and mouse cytosol.
The identity of NBDHEX glucuronide was confirmed by nuclear magnetic resonance analyses.
Finally, interspecies differences were identified in the glucuronidation of both compounds and in the cytosolic oxidation of NBDHEX, while sex-related differences were observed in the rate of glucuronidation of MC3181 as well as in the rate of cytosolic oxidation of NBDHEX.
Sulfasalazine (sulfasalazopyridine; SASP), a drug currently used to treat rheumatic and inflammatory bowel diseases, is a non-substrate inhibitor of various human GSTs, including GSTP1-1 [Ahmad et al., 1992]. Despite this, its poor oral bioavailability and metabolic instability (which is mainly linked to the presence of an azo group in its structure) hinder its use as an anticancer agent. In this work, 30 SASP analogues containing an imidazole ring in substitution of the azo group of SASP (i.e. salycylbenzoimidazole derivatives, EML), have been investigated as potential inhibitors of human GSTP1-1. Further structural modifications involved the sulfonamide as well as the aminosalicylic moiety of the drug.
Seven out of 30 of the salycylbenzoimidazole derivatives studied (i.e. EML340, EML277, EML259, EML337, EML357, EML279, and EML338) inhibited human placental GST (mostly GSTP1-1) conjugation activity more efficiently than the parent compound, SASP. Thus, the azo group seems to be not essential for inhibition of the enzyme activity.
Further enzyme inhibition assays carried out using human recombinant GST A1-1, M1-1 and P1-1, showed that EML337 displays a certain grade of selectivity for GSTP1-1, while EML340 and EML277 were highly selective towards GSTM1-1.
Finally, preliminary in vitro cytotoxicity assays indicate that the methyl esters EML259, EML337 and EML339 can interfere with the growth of A375 and SK-MEL 23 human melanoma cell lines.

Abstract (italiano)

Le glutatione trasferasi (glutatione S-trasferasi, GST) promuovono la detossificazione di numerose sostanze esogene ed endogene elettrofile tramite catalisi della loro coniugazione con glutatione ridotto. Alcune GST, tra cui la GSTP1-1, partecipano inoltre alla regolazione di processi quali l’apoptosi e la proliferazione cellulare mediante interazione con mitogen activated protein chinasi [Ruzza et al., 2009].
Alcune GST, in particolare la GSTP1-1, sono notoriamente sovraespresse in numerosi tumori umani, e tale sovraespressione concorre a conferire un fenotipo di poliresistenza a farmaci antineoplastici. Nel corso degli anni sono stati dunque identificati e studiati svariati inibitori di GST o profarmaci attivati da tali proteine; nessuno di essi, tuttavia, è attualmente in uso clinico per la terapia dei tumori [Ruzza et al., 2009; Sau et al., 2010].
Fra gli inibitori di GST ad oggi identificati si annoverano il 6-(7-nitro-2,1,3-benzossadiazol-4-iltio)esanolo (NBDHEX) e il suo analogo strutturale MC3181, entrambi inibitori potenti della GSTP1-1 umana e in fase di valutazione preclinica quali agenti antitumorali [Ricci et al., 2005; Pasello et al., 2011; De Luca et al., 2014]. Un primo obiettivo dell’attività svolta nell’ambito del Dottorato di Ricerca era l’ottenimento di informazioni circa la stabilità metabolica dei due candidati farmaci, considerata l’attuale assenza di informazioni a riguardo. Tale analisi è stata effettuata mediante l’utilizzo, quali fonti degli enzimi di biotrasformazione, di frazioni subcellulari epatiche microsomiali e citosoliche umane, murine, e di ratto. Sono state considerate in particolare le reazioni di ossidazione microsomiale mediata da enzimi richiedenti nicotinammide adenina dinucleotide fosfato ridotto (NADPH), di coniugazione con acido glucuronico, e di ossidazione citosolica mediata da enzimi adenina dinucleotide ossidato (NAD+)-dipendenti.
I risultati ottenuti mediante cromatografia in fase liquida ad elevate prestazioni (HPLC) e cromatografia liquida accoppiata a rivelatore spettrofotometrico a serie di diodi e spettrometria di massa tandem (LC-DAD-MS/MS) dimostrano come entrambi i composti in esame vadano incontro, in tutte le specie considerate, a glucuronidazione, con formazione di un solo prodotto di reazione, e ad ossidazione microsomiale richiedente NADPH, con formazione di almeno due metaboliti. L’NBDHEX, ma non l’MC3181, è soggetto inoltre ad ossidazione citosolica NAD+-dipendente mediata da alcol deidrogenasi, con formazione di un unico prodotto di reazione.
Il glucuronide dell’NBDHEX è stato ulteriormente caratterizzato mediante analisi di risonanza magnetica nucleare.
Lo studio ha messo in evidenza l’esistenza di differenze interspecie nella velocità di glucuronidazione di entrambi i composti, e, nel ratto, di differenze tra i due sessi nella velocità di glucuronidazione dell’MC3181 e di ossidazione citosolica dell’NBDHEX.
Tra gli inibitori di GSTP1-1 ad oggi noti vi è anche l’antinfiammatorio-immunomodulatore sulfasalazina (salicilazosulfapiridina, SASP) [Ahmad et al., 1992], il quale, tuttavia, si mostra poco adatto all’utilizzo in vivo nella terapia dei tumori, principalmente a causa della scarsa biodisponibilità orale e della marcata instabilità metabolica, riconducibile per lo più alla presenza di un gruppo azoico [Klotz, 1985]. Una seconda parte del lavoro svolto durante il Dottorato di Ricerca ha avuto come obiettivo la valutazione in vitro di 30 nuovi analoghi strutturali della SASP quali potenziali inibitori della GSTP1-1 umana per il trattamento dei tumori. Tutti gli analoghi considerati (EML) si caratterizzano per la sostituzione del gruppo azoico tipico della SASP con un anello imidazolico. Ulteriori modifiche sono state apportate a carico della porzione sulfonamidica e/o aminosalicilica della SASP.
Sette dei 31 analoghi studiati (EML340, EML277, EML259, EML337, EML357, EML279, ed EML338) esercitano un effetto inibitorio nei confronti dell’attività coniugativa della GST isolata da placenta umana (principalmente GSTP1-1) superiore a quello della SASP; il legame azoico non appare dunque essenziale ai fini dell’attività inibitoria nei confronti dell’enzima.
In saggi di inibizione enzimatica basati sull’impiego delle proteine umane ricombinanti GST A1-1, M1-1 e P1-1, il composto EML337 mostra un’inibizione preferenziale nei confronti della GSTP1-1. EML277 ed EML340 esibiscono invece marcata selettività d’azione nei confronti della forma GSTM1-1.
Infine, gli esteri EML259, EML337 ed EML339 dimostrano, in esperimenti preliminari in vitro, attività inibitoria sulla crescita delle linee di melanoma umano A375 e SK-MEL 23, esprimenti GSTP1-1 [Depeille et al., 2005; Hoey et al., 2009].

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Tipo di EPrint:Tesi di dottorato
Relatore:Quintieri, Luigi
Dottorato (corsi e scuole):Ciclo 27 > scuole 27 > SCIENZE FARMACOLOGICHE > FARMACOLOGIA MOLECOLARE E CELLULARE
Data di deposito della tesi:02 Febbraio 2015
Anno di Pubblicazione:02 Febbraio 2015
Parole chiave (italiano / inglese):inibitori di glutatione trasferasi P1-1; biotrasformazione dei farmaci
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 05 - Scienze biologiche > BIO/14 Farmacologia
Struttura di riferimento:Dipartimenti > Dipartimento di Scienze del Farmaco
Codice ID:7940
Depositato il:12 Nov 2015 09:26
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Bibliografia

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