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Ferrari, Silvia (2016) Aspetti clinici, epidemiologici e genetici delle diverse forme di trombocitopenie ereditarie. [Ph.D. thesis]

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Abstract (english)

The congenital thrombocytopenias are a heterogeneous group of disorders characterized by reduced number of platelets and variable clinical manifestations from severe to milder forms of incidental finding. They are divided into: 1) thrombocytopenia defect of megakaryocytic differentiation and maturation 2) MK migration defect from the bone marrow to the vascular niche 3) elongation of the pro-platelets. Then there are the hereditary thrombocytopenias from reduced platelet survival and thrombocytopenias with a still unknown pathogenesis.
Currently, there are now at least 20 genes whose genetic defects determine a phenotype characterized by hereditary thrombocytopenia, but approximately 50% of patients have forms that do not coincide with any known defect. In recent years, there were several forms of hereditary thrombocytopenia associated with the development of hematologic and non-haematological malignancies that have aroused a great interest in researchers; especially the forms associated with mutations of ANKRD26, RUNX1 and ETV6.
The purpose of this work is:
1. Build a comprehensive database of patients with inherited thrombocytopenia studied in our laboratory, defining the genetic mutations found.
2.Conduct a preliminary study on the presence of mutations in the 5'UTR of ANKRD26 in patients with sporadic and inherited thrombocytopenia, who did not fit into known forms of inherited thrombocytopenia and who had normal platelet volume (4μm˂MPV˂8μm), establishing the clinical and molecular features of this new form of thrombocytopenia and studying families with inherited mutations in this gene.
3. Enlarge the investigation to two other genes involved in inherited forms of thrombocytopenia with susceptibility to hematological malignancies: RUNX1 and ETV6.
4. Collect and analyze data related to the course of pregnancy in a large cohort of patients with IT forms (inherited thrombocytopenia).
Materials and methods
At the Medical Clinic 1 of the City Hospital-University of Padua complex there exist a series of about 70 family pedigrees of patients with inherited thrombocytopenia from hidden defect.
The assessment includes the clinical history and the study of the expression of surface platelet antigens by flow cytometry method using monoclonal antibodies. To evaluate the platelets morphology, the method of staining with May-Grunwald / Giemsa (MGG) on peripheral blood (macro, micro and normo thrombocytopenia) has been adopted. The DNA was extracted from whole blood and amplified for the study of the following genes: GpIbα, GpIbβ, GPIX, MYH9, ACTN1. The products of the amplification reactions were visualized by agarose gel electrophoresis and sequenced with the Sanger method.
We carried out a preliminary study on the presence of mutations in the 5'UTR of ANKRD26 in patients with sporadic and inherited thrombocytopenia, which did not fit into known forms of inherited thrombocytopenia and who had normal platelet volume (4μm˂MPV˂8μm) in order to be able to define the clinical and molecular features.
We then expanded the investigation to RUNX1 and ETV6, two genes involved in hereditary forms of thrombocytopenia with predisposition to blood cancer in thrombocytopenic patients and not (MDS + thrombocytopenia; MDS thrombocytopenia -) belonging to different classes of myelodysplastic syndrome sec. WHO 2008.
Finally, as part of thrombocytopenia family confirmed through genetic investigation, we participated in Pregnancy In Inherited Platelet Abnormalities (PIPA), multicenter retrospective evaluation of 339 pregnancies in 181 women with 13 different forms of thrombocytopenia.
8 families (12%) have mutations in the MYH9, MYH9-related disease, 12 families (19%) have mutations GP1Bα, 4 families (6%) have gene mutations that cause GP1Bβ Bernard-Soulier Syndrome (BSS) mono or biallelic. The remaining families (60%) do not have the genetic mutations in the studied glycoproteins, and no mutation in the ACTN1 gene.
In light of recent studies on the forms of inherited thrombocytopenia characterized in our laboratory, we conducted a preliminary study on the presence of mutations in the 5'UTR of ANKRD26 in patients with sporadic and inherited thrombocytopenia, which did not fit into known forms of inherited thrombocytopenia and showed normal platelet volume (4μm˂MPV˂8μm). We identified two different heterozygous mutations, located in the 5'UTR untranslated region of the gene. Given the interest in the study of hereditary thrombocytopenia associated with the development of hematologic and non-hematological malignancies, in particular of RUNX1 and ETV6 genes, responsible for non-syndromic autosomal dominant thrombocytopenia, we collected preliminarily a small series of myelodysplastic thrombocytopenic subjects (9 subjects), myelodysplastic subjects with platelet counts within the normal range (12 subjects) and 27 control subjects with hereditary undetermined thrombocytopenia; this in order to strengthen the evidence about a possible association between mutations in the mentioned genes, thrombocytopenia and risk myelodysplastic / leukemia evolution. Of these subjects, we collected data on age, sex, karyotype, number of blast cells, hemoglobin and platelets.
Preliminary data (Table 1) show that mutations of RUNX1 ETV6 gene are present only in the group of myelodysplastic thrombocytopenic.

RUNX-1 EXON 4 c.76C>G
RUNX-1 EXON 8 c.934del A
RUNX-1 EXON 9 c.1214_1215insTG
ETV6 INTRON 1 c.28+192delC

Table 1. Mutations found in RUNX1 and ETV6 genes

Although the involvement of these genes in thrombopoiesis is known, the exact mechanism responsible for thrombocytopenia is not yet clear. The rarity of these diseases makes it difficult to collect relevant data for analysis of genotype-phenotype relation.

In the multicenter study (PIPA) we have classified 23 pregnancies (13 women): 5 women have BBSs, mBSS 3, 4 MYH9-RD, 1 ANKRD26. The average age at diagnosis of thrombocytopenia is 30 years, the average platelet count before giving birth is about 60 x 109 platelets / L, even if in some cases there was a drastic reduction in platelet aggregation. The bleeding tendency is low before birth and only in two pregnancies platelet transfusion is needed. All births took place between the 34th and 40th week; 13 are born by caesarean section and 10 vaginally. Only 9 infants carry the same disease of the mother, although in 6 cases the data is not available because they were not made inquiries about it. We found only one case of neonatal death due to brain hemorrhage, but no cases of bleeding in newborns.
The thrombocytopenia is the most common disorder of hemostasis and is a heterogeneous group of clinical entities. The peculiarity of family forms is the difficulty of clinical identification since they are often classified as immune thrombocytopenia and patients undergoing inappropriate therapy. As reported in the results of recent studies involving a higher number of families, in our work the most common forms of thrombocytopenias family is the BSS, the MYH9-RD followed by ANKRD26.
Thanks to a careful analysis of clinical and genetic investigations associated with recent molecular studies, it is now possible to identify and correctly classify patients with new genetic mutations even though more than 50% of families remain with no diagnosis.
To evaluate the possible mechanisms involved in the development of thrombocytopenia being myelodysplastic syndromes will be essential to study extensively the three categories of patients: thrombocytopenia hereditary with defect of ANKRD26, RUNX-1 and ETV6, myelodysplasia or leukemia with prevailing thrombocytopenia. A larger number of cases of these subjects will allow us to deepen the study of functional mutations defining the clinical and molecular features, in order to evaluate a possible link between myelodysplasia and thrombocytopenia and understand at what level of megakaryopoiesis and hematopoiesis they intervene

Abstract (italian)

Le piastrinopenie congenite sono un eterogeneo gruppo di patologie caratterizzato da ridotto numero di piastrine e si presentano con manifestazioni cliniche variabili da forme gravi a forme più lievi di riscontro casuale. Si suddividono in piastrinopenie da difetto della differenziazione e maturazione megacariocitaria, difetto di migrazione dei MK dalla nicchia ossea del midollo a quella vascolare e della elongazione delle pro-piastrine. Vi sono poi le piastrinopenie ereditarie da ridotta sopravvivenza piastrinica e le piastrinopenie a patogenesi ancora sconosciuta.
Attualmente si conoscono almeno 20 geni i cui difetti genetici determinano un fenotipo caratterizzato da trombocitopenia ereditaria, ma circa il 50% dei pazienti hanno forme che non coincidono con nessun difetto noto. Negli ultimi anni sono emerse alcune forme di piastrinopenia ereditaria associate allo sviluppo di neoplasie di tipo ematologico e non ematologico che hanno destato un estremo interesse nei ricercatori; in particolare le forme associate a mutazioni di ANKRD26, RUNX1 e ETV6.
Lo scopo di questo lavoro è quello di:
1. Costruire un database completo dei pazienti con piastrinopenia familiare finora pervenuti nel nostro laboratorio, definendo le mutazioni genetiche rinvenute.
2. Condurre uno studio preliminare sulla presenza di mutazioni in 5’UTR di ANKRD26 in pazienti con piastrinopenia sporadica e familiare, che non rientravano in forme note di piastrinopenia ereditaria e che presentavano volume piastrinico nella norma (4μm˂MPV˂8μm), definendone le caratteristiche cliniche e molecolari di questa nuova forma di piastrinopenia ereditaria e studiando le famiglie con mutazioni in questo gene.
3. Ampliare l’indagine ad altri due geni coinvolti in forme di piastrinopenia ereditaria con predisposizione a neoplasie ematologiche: RUNX1 ed ETV6.
4. Raccogliere e analizzare i dati relativi al corso della gravidanza in una ampia coorte di pazienti con forme di IT (inherited thrombocytopenia).
Materiali e metodi
Presso l’Unità di Clinica Medica 1 dell’Azienda Ospedale-Università di Padova è presente una casistica di circa 70 pedigree familiari di soggetti con piastrinopenia familiare da difetto ignoto.
La valutazione comprende storia clinica e lo studio dell’espressione degli antigeni piastrinici di superficie mediante metodica citofluorimetrica utilizzando anticorpi monoclonali. Per valutare la morfologia piastrina è stato adottato il metodo della colorazione con May-Grunwald/Giemsa (MGG) su strisci di sangue periferico (macro, micro e normo trombocitopenia). Il DNA è stato estratto da sangue intero e amplificato per lo studio dei seguenti geni: GpIbα, GpIbβ, GpIX, MYH9, ACTN1. I prodotti delle reazioni di amplificazione sono stati visualizzati con elettroforesi su gel di agarosio marcato e quindi sequenziati con metodo di Sanger.
Abbiamo condotto uno studio preliminare sulla presenza di mutazioni in 5’UTR di ANKRD26 in pazienti con piastrinopenia sporadica e familiare, che non rientravano in forme note di piastrinopenia ereditaria e che presentavano volume piastrinico nella norma (4μm˂MPV˂8μm) per poterne definire le caratteristiche cliniche e molecolari.
Abbiamo quindi ampliato l’indagine a RUNX1 ed ETV6, due geni coinvolti in forme di piastrinopenia ereditaria con predisposizione a neoplasie ematologiche in pazienti piastrinopenici e non (MDS piastrinopenia +; MDS piastrinopenia -) appartenenti alle diverse classi di sindrome mielodisplastica sec. WHO 2008.
Infine, nell’ambito delle piastrinopenie familiari confermate mediante indagine genetica, abbiamo partecipato al Pregnancy In Inherited Platelet Abnormalities (PIPA), studio multicentrico retrospettivo di valutazione di 339 gravidanze in 181 donne con 13 diverse forme di trombocitopenia.
8 famiglie (12%) presentano mutazioni nella MYH9, MYH9-related disease, 12 famiglie (19%) presentano mutazioni del gene GP1Bα, 4 famiglie (6%) presentano mutazioni del gene GP1Bβ che causano Bernard-Soulier Syndrome (BSS) mono o biallelico. Le rimanenti famiglie (60%) non presentano mutazioni genetiche sulle glicoproteine studiate, e nessuna mutazione sul gene ACTN1.
Alla luce dei recenti studi relativi alle forme di piastrinopenie ereditarie caratterizzate, nel nostro laboratorio abbiamo condotto uno studio preliminare sulla presenza di mutazioni in 5’UTR di ANKRD26 in pazienti con piastrinopenia sporadica e familiare, che non rientravano in forme note di piastrinopenia ereditaria e che presentavano volume piastrinico nella norma (4μm˂MPV˂8μm), identificando due diverse mutazioni in eterozigosi, localizzate nella regione del 5’UTR non tradotta del gene. Dato l’interesse nello studio delle piastrinopenie ereditarie associate allo sviluppo di neoplasie di tipo ematologico e non ematologico, in particolare dei geni RUNX1 ed ETV6, responsabili di trombocitopenia non sindromica a trasmissione autosomica dominante, abbiamo preliminarmente raccolto una piccola casistica di soggetti mielodisplastici piastrinopenici (9 soggetti), di soggetti mielodisplastici con conta piastrinica nei limiti di norma (12 soggetti) e di 27 soggetti di controllo con trombocitopenia ereditaria indeterminata; questo per rinforzare le evidenze circa una possibile associazione tra mutazioni dei geni citati, piastrinopenia e rischio di evoluzione mielodisplastica/leucemica. Di questi soggetti abbiamo raccolto i dati relativi all’età, sesso, cariotipo, numero di blasti, emoglobina e piastrine.
I dati preliminari (Tabella 1) dimostrano che le mutazioni dei geni RUNX1 e ETV6 sono presenti solo nel gruppo dei mielodisplastici piastrinopenici.

RUNX-1 ESONE 4 c.76C>G
RUNX-1 ESONE 8 c.934del A
RUNX-1 ESONE 9 c.1214_1215insTG
ETV6 INTRONE 1 c.28+192delC

Tabella 1. Mutazioni rinvenute nei geni RUNX1 ed ETV6

Anche se il coinvolgimento di questi geni nella piastrinopoiesi è noto, l’esatto meccanismo responsabile di trombocitopenia non è ancora chiaro. La rarità di queste patologie rende difficile raccogliere dati utili ad una analisi genotipo-fenotipo.

Nello studio multicentrico (PIPA) abbiamo classificato 23 gravidanze (13 donne): 5 donne presentano bBSS, 3 mBSS, 4 MYH9-RD, 1 ANKRD26. L’età media alla diagnosi di trombocitopenia è di 30 anni, la conta media piastrinica prima del parto è di circa 60 x 109 piastrine/L, anche se in alcuni casi è stata osservata una drastica riduzione piastrinica. La tendenza al sanguinamento è bassa prima del parto e solo in due gravidanze è stata necessaria la trasfusione di piastrine. Tutte le nascite sono avvenute tra la 34a e 40 a settimana; 13 sono i nati con parto cesareo e 10 con parto naturale. Solo 9 neonati riportano la stessa patologia della mamma, anche se in 6 casi il dato non è disponibile poiché non sono state fatte indagini a riguardo. Abbiamo riscontrato un unico caso di decesso neonatale a causa di emorragia cerebrale, ma nessun caso di sanguinamento nei nuovi nati.
Le piastrinopenie rappresentano il più frequente disordine dell’emostasi e costituiscono un gruppo eterogeneo di entità cliniche. La peculiarità delle forme familiari risiede nella difficoltà della loro identificazione clinica poiché spesso le piastrinopenie vengono
classificate come immuni ed i pazienti sottoposti a terapie inappropriate. Come riportato nei risultati di studi recenti che coinvolgono un numero di famiglie più elevato, anche nel nostro lavoro le forme più comuni di piastrinopenia familiare risultano essere la BSS, la MYH9-RD seguite dalla ANKRD26.
Grazie ad una attenta analisi clinica ed alle indagini genetiche associate a recenti studi molecolari, ad oggi è possibile individuare e classificare correttamente i pazienti con nuove mutazioni genetiche considerando che ancora più del 50% delle famiglie non ha diagnosi.
Per valutare possibili meccanismi implicati nello sviluppo di piastrinopenia in corso di sindromi mielodisplastiche sarà indispensabile studiare in modo estensivo queste tre categorie di pazienti: piastrinopenie ereditarie con difetto noto di ANKRD26, RUNX-1 e ETV6, mielodisplasie o leucemie con prevalente piastrinopenia. Aumentare la casistica di tali soggetti ci permetterà di approfondire lo studio funzionale delle mutazioni definendone le caratteristiche cliniche e molecolari, al fine di valutare un possibile link tra mielodiplasia e piastrinopenia e comprendere a che livello della megacariopoiesi e dell’ematopoiesi esse agiscano

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EPrint type:Ph.D. thesis
Tutor:Fabris, Fabrizio
Data di deposito della tesi:20 January 2016
Anno di Pubblicazione:20 January 2016
Key Words:piastrinopenie famigliari, trombocitopenia
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 06 - Scienze mediche > MED/09 Medicina interna
Struttura di riferimento:Dipartimenti > Dipartimento di Medicina
Codice ID:9066
Depositato il:06 Oct 2016 17:14
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