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Brazzale, Chiara (2016) Gold nanoparticle surface tuning for multimodal treatment of cancer. [Tesi di dottorato]

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Abstract (inglese)

In the last decades colloidal decorated gold nanoparticles (GNPs) have been studied as platform for drug and gene delivery, for diagnostic and other biomedical applications. These metal nanoparticles are intriguing because of their unique physico-chemical properties that can be exploited for multimodal and combined treatment of cancer. In the present thesis work gold nanoparticles were decorated with a targeting ligand (Folate-PEG) to combine an active and a passive targeting aiming to enhance the selective accumulation within the tumour site. Deep studies have been done to investigate the effect of surface Folate density on the internalization efficiency of gold nanoparticles. Afterwards intracellular trafficking studies were performed to clarify the uptake mechanism and investigate lysosomal delivery. Confocal microscopy and TEM analysis showed in good agreement that Folate targeted gold nanoparticles are internalized via a clathrin-independent pathway. Another purpose of the project have concerned the exploitation of GNPs as sensitizers in the sonodynamic therapy. This is a non-invasive approach which consists in cancer tissue irradiation with focused ultrasounds (HIFU) to trigger cavitation phenomena leading to irreversible destruction of the target tissue. The combination of the ultrasound exposure and the pre-incubation of cells with Folate targeted particles induced a significant and selective cell death. The concept of multimodal targeting was extended to the development of pH responsive targeted gold nanoparticles, using a pH sensitive polymer able to respond with morphological alterations to environmental pH changes. The cell uptake results confirmed that the “hiding” and “reveal” of targeting agents on GNP surface is modulated by the sensitive polymer. As a result there is an enhanced site-selective GNP accumulation in the cancer tissue, according to a cooperative exploitation of phenotypic and environmental features of the tumour. In conclusion, the present thesis work is proposed as proof-of-concept to show that by finely tuning the surface properties of nanosystems, site-selectivity can be significantly enhanced, thus reducing the disposition of drug nanocarriers in off-target tissues.

Abstract (italiano)

Lo scopo del presente progetto di dottorato è stato quello di produrre e caratterizzare dal punto di vista chimico-fisico e biologico un nanocarrier per il direzionamento selettivo di farmaci antitumorali a tumori sovraesprimenti il recettore per l’acido folico. Sono stati compiuti studi approfonditi per verificare come la densità dell’agente di targeting influenzasse l’efficienza d’internalizzazione del sistema. Inoltre studi di trafficking intracellulare hanno verificato come particelle d’oro direzionate con agente di targeting Folato-PEG vengano internalizzate mediante meccanismo clatrina-indipendente. Si è inoltre indagata la capacità di nanoparticelle d’oro come sensibilizzanti alla terapia sonodinamica al fine di poter combinare un trattamento farmacologico ad un approccio fisico. Un ulteriore sviluppo del progetto ha riguardato la modifica di nanoparticelle d’oro direzionate con Folato-PEG con una seconda componente pH responsiva in grado di passare da una conformazione estesa a pH fisiologico di 7.4 ad una forma idrofobica globulare a pH 6.5, condizione tipica del tessuto tumorale. In questo modo é possibile modulare il mascheramento/esposizione dell’agente di targeting e ridurre il bio-riconoscimento aspecifico a favore della sito-specificità. Tra gli sviluppi futuri del progetto, vi è la decorazione di nanoparticelle d’oro con un polimero dotato di gruppi idrazinici coniugati a Doxorubicina mediante legame idrazonico. In virtù delle proprietà del legame idrazonico, la Doxorubicina sarà rilasciata esclusivamente nei comparti endosomiali e lisosomiali, in seguito all'uptake cellulare mediato dal recettore FR per l’acido folico.

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Tipo di EPrint:Tesi di dottorato
Relatore:Salmaso, Stefano
Dottorato (corsi e scuole):Ciclo 28 > Scuole 28 > SCIENZE MOLECOLARI > SCIENZE FARMACEUTICHE
Data di deposito della tesi:30 Gennaio 2016
Anno di Pubblicazione:30 Gennaio 2016
Parole chiave (italiano / inglese):nanotecnologia, drug delivery, anticancer treatment, cancer, tumore, gold nanoparticles, nanoparticelle
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 03 - Scienze chimiche > CHIM/09 Farmaceutico tecnologico applicativo
Struttura di riferimento:Dipartimenti > Dipartimento di Scienze del Farmaco
Codice ID:9412
Depositato il:25 Ott 2016 09:20
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