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Butovskaya, Elena (2017) G-quadruplexes in the HIV-1 genome: structure and targeting. [Ph.D. thesis]

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Abstract (italian or english)

Nucleic acids may form non-canonical tetraplex secondary structures called G-quadruplexes. G-quadruplexes have been found in eukaryotic and prokaryotic genomes, including viruses. Located in key functional regions of genomes, G-quadruplexes play important regulatory roles in transcription, replication and translation processes. Particularly, G-quadruplex-mediated transcription regulation of oncogene promoters has been widely described.
Previous studies demonstrated that a set of dynamic G-quadruplex structures in the promoter region of the HIV-1 Long Terminal Repeat (LTR) regulates viral transcription acting as repressor elements. G-quadruplex-directed targeting with stabilizing ligands enhances their inhibitory effect, resulting in decrease of viral production and suggesting viral G4 structures as potential antiviral targets.
We aimed at 1) develop antiviral compounds selective for viral G-quadruplexes over cellular structures. We screened a newly designed series of NDI-core based G-quadruplex ligands and pointed out structural features of the compounds that led to improve the selectivity.
2) We identified by nuclear magnetic resonance the deep structural coordinates of the G-quadruplex targets as the preliminary necessary step for rational drug design approach. We described the singular hybrid quadruplex/duplex topology of the major G-quadruplex component within the LTR region, which allows novel implication for selective recognition of viral structures.
3) We also explored the formation of G-quadruplex structures at the HIV-1 RNA genome level, which emerged as a pre-integration target for the antiviral activity of a well-known G-quadruplex ligand. We investigated the formation, stability and involvement of RNA G-quadruplexes in the reverse transcription process and the role of the HIV-1 nucleocapsid protein in controlling folding of these structures.

Abstract (a different language)

Acidi nucleici ricchi in guanine possono formare strutture secondarie alternative chiamate G-quadruplex. I G-quadruplex sono stati caratterizzati in diversi tipi di genomi, tra cui genomi virali e umano. Nel genoma umano le strutture G-quadruplex sono prinicipalmente localizzate in importanti regioni funzionali, dove possono assumere ruoli regolatori dei processi come trascrizione, replicazione a traduzione. In particolare, la regolazione della trascrizione dei promotori degli oncogeni mediata dalle strutture G-quadruplex è stata ampiamente descritta, evidenziando che i G-quadruplex promotoriali agiscono principalmente da silenziatori del processo trascrizionale.
I precedenti studi, condotti dal nostro gruppo di ricerca hanno dimostrato che una serie di strutture G-quadruplex al livello del Long Terminal repeat (LTR) del genoma provirale di HIV-1 è coinvolta nella regolazione della trascrizione virale. La stabilizzazione di queste strutture con i ligandi specifici si traduce in repressione dell’attività promotoriale e in inibizione della produzione del virus in cellule infettate, suggerendo che i G-quadruplex nella regione LTR di HIV-1 possono essere dei promettenti target antivirali. Lo scopo principale di questa tesi è stato quello di individuare composti con attività antivirale che mostrano un legame preferenziale verso le strutture G-quadruplex virali. Abbiamo testato una nuova serie di composti leganti G-quadruplex sviluppata a partire dal NDI-core e abbiamo identificato dei componenti strutturali responsabili della maggiore affinità verso le strutture G-quadruplex virali che possono guidare verso ulteriore miglioramento della selettività.
L’obiettivo di utilizzare un approccio razionale per lo sviluppo dei composti selettivi ha richiesto di individuare le coordinate strutturali del target. Abbiamo identificato che il componente G-quadruplex prevalente nella regione LTR considerata è foldato in una topologia molto particolare, descritta come struttura ibrida quadruplex/duplex e presenta interessanti implicazioni per il riconoscimento selettivo da parte delle piccole molecole.

Statistiche Download
EPrint type:Ph.D. thesis
Tutor:Richter, Sara
Ph.D. course:Ciclo 29 > Corsi 29 > BIOMEDICINA
Data di deposito della tesi:17 January 2017
Anno di Pubblicazione:16 January 2017
Key Words:G-quadruplex, HIV-1, antiviral agents, small molecules, NMR structure
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 06 - Scienze mediche > MED/07 Microbiologia e microbiologia clinica
Struttura di riferimento:Dipartimenti > Dipartimento di Medicina Molecolare
Codice ID:9854
Depositato il:17 Nov 2017 09:39
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