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Valente, Filippo (2017) Development and in vitro characterization of nanoparticles for inner ear drug delivery. [Ph.D. thesis]

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PDF Document (tesi dottorato XXIX ciclo Filippo Valente) - Accepted Version
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Abstract (english)

An innovative drug delivery system for inner ear therapy is based on the use of nanoparticles (NPs): they can be considered good carriers for therapeutic drugs within the inner ear, because they increase drug diffusion and are detected in all parts of the cochlea when applied near the round window. In this study liquid crystalline NPs based on glycerol monooleate were developed and conjugated with two hydrophobic drugs, coenzyme Q10 and dexamethasone, already used for inner ear therapies but limited in their efficacy by low solubility and bioavailability. These conjugated NPs were tested in vitro on two different cell lines, as models of the inner ear cell populations: thePC12 cells, neural-like cells used as a model of neuronal differentiation, and OC-k3, derived from the organ of Corti of transgenic mice as a model of inner ear sensory cells. The NPs conjugated with coenzyme Q10 or dexamethasone were tested against cisplatin (cis-diamminedichloroplatinum(II)), a cytotoxic agent widely used for treatment of solid tumors. Although effective as antitumor agent, cisplatin induces serious collateral effects, among which ototoxicity on the auditory nerve, the stria vascularis and hair cells. The results showed that NPs conjugated with drugs are well tolerated by both cells lines and are uptaken by cells in the first few hours after treatment, delivering the conjugated compounds inside the cells. Moreover, NPs conjugated with dexamethasone were able to counteract damages caused by cisplatin, preventing apoptosis in OC-k3 cells, and increased the concentration of drug uptaken by the cells compared to the free drug treatment. Based on these results, NPs have an interesting potential as inner ear drug delivery systems.

Abstract (italian)

Un innovativo sistema per il trasporto dei farmaci ai fini della terapia dell’orecchio interno si basa sull’uso di nanoparticelle (NPs): questi materiali sono considerati dei buoni vettori per agenti terapeutici, poiché possono aumentare la diffusione del farmaco e sono state ritrovate in tutte le zone della coclea se applicate localmente in prossimità della membrana della finestra rotonda. In questo studio sono state sviluppate NPs di cristalli liquidi basate sul lipide glicerolo monooleato e successivamente coniugate con due farmaci idrofobici già utilizzati nella terapia dell’orecchio interno: il coenzima Q10 e il dexametasone, i quali presentano una efficacia limitata, a causa della loro bassa solubilità e biodisponibilità. Le NPs coniugate ai farmaci sono state testate in vitro su due linee cellulari utilizzate come modello della popolazione cellulare dell’orecchio interno: le PC12, cellule neuron-like utilizzate come modello di sviluppo neuronale e le OC-k3, derivate dall’organo del Corti di topo transgenico e usate come modello di cellule sensoriali dell’orecchio interno. Questo sistema è stato testato nei confronti del cisplatino (cis-diamminedichloroplatinum(II)), un agente citotossico ampiamente utilizzato nel trattamento dei tumori solidi. Nonostante la sua efficacia come antitumorale, il cisplatino induce una serie di numerosi effetti collaterali e tra i principali l’ototossicità, con danni al nervo acustico, stria vascolare e alle cellule cigliate. I risultati mostrano che le NPs coniugate coi farmaci sono bel tollerate da entrambe le linee cellulari e vengono internalizzate nelle prime ore dopo il trattamento, trasportando e rilasciando il farmaco coniugato all’interno delle cellule. Inoltre se coniugate con il dexametasone, le NPs sono in grado di ridurre in maniera significativa i danni derivati dal cisplatino, prevenendo l’apoptosi nelle OC-k3 e aumentando la concentrazione del farmaco internalizzato, confrontandolo con il trattamento con il solo farmaco libero. L’insieme di questi risultati suggerisce che le NPs siano un sistema potenziale sistema innovativo per il trasporto di farmaci per l’orecchio interno.

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EPrint type:Ph.D. thesis
Tutor:Martini, Alessandro
Supervisor:Astolfi, Laura
Ph.D. course:Ciclo 29 > Corsi 29 > SCIENZE MEDICHE, CLINICHE E SPERIMENTALI
Data di deposito della tesi:23 January 2017
Anno di Pubblicazione:23 January 2017
Key Words:nanoparticelle/nanoparticles; orecchio interno/inner ear; trasporto farmaci/drug delivery
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 06 - Scienze mediche > MED/31 Otorinolaringoiatria
Struttura di riferimento:Dipartimenti > Dipartimento di Neuroscienze
Codice ID:9902
Depositato il:02 Nov 2017 16:21
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