Go to the content. | Move to the navigation | Go to the site search | Go to the menu | Contacts | Accessibility

| Create Account

Armani, Andrea (2017) Transcription factor EB controls metabolic flexibility during exercise. [Ph.D. thesis]

Full text disponibile come:

[img]
Preview
PDF Document - Accepted Version
11Mb

Abstract (english)

Skeletal muscle is the most abundant tissue in the whole organism representing more than 40% of the total body mass. This organ is responsible for the 30% of metabolic rate in basal condition, suggesting its great relevance not only for locomotor activity, but also for the control of whole body metabolism. Indeed skeletal muscle is a highly dynamic tissue that modulates its metabolism and mass as a consequence of different physiopathological conditions. One stimulus that triggers major adaptations is exercise, which is also well known to activate autophagy (Grumati, Coletto, Schiavinato, et al., 2011). Physical exercise elicits several beneficial effects acting on mitochondrial content/function, fatty acid oxidation and glucose uptake; however it is considered a disruptive trigger for myofiber homeostasis that needs to be counterbalanced through the activation of transcriptionally regulated pathways ready to contrast mechanical and metabolic stresses produced during contraction. The role of FoxOs transcription factors and TFEB in regulating protein breakdown and autophagy is known (Milan et al., 2015; Settembre et al., 2011). However the role of TFEB in skeletal muscle and its possible effects in controlling exercise-dependent adaptations in this tissue were not proved.
TFEB has been proposed as the key factor that coordinates autophagy to lysosomal biogenesis in cell culture, with different evidences showing the regulation of its activity. In particular it is known that an mTORC1 phosphorylation is able to prevent TFEB function by retaining it in the cytoplasm. However, there were no evidences concerning the possible phosphatases involved in TFEB activation.
Using a cellular high content screening able to monitor TFEB nuclear translocation during starvation, we identified PPP3CB, the catalytic subunit of calcineurin, as one of the highest hit for TFEB nuclear relocalization. We demonstrated that calcineurin activity is necessary and sufficient to push TFEB in the nucleus, where it can complete its function. Nevertheless, calcineurin is known to be active in skeletal muscle during contraction as a consequence of calcium oscillations. For this reason we wondered whether calcineurin activity could affect TFEB translocation also in adult skeletal muscle during exercise.
Using muscles transfected with a TFEB-GFP reporter, we demonstrated that calcineurin activity is necessary and sufficient to promote TFEB nuclear translocation even in adult skeletal muscle during coxntraction.
However, the physiological meaning of this nuclear translocation in skeletal muscle remained to be addressed.
To answer this question we used gain and loss of function approaches, by mean of viral infection of TFEB overesxpressing vectors, muscle specific TFEB knockout animals and tamoxifen inducible muscle specific TFEB transgenic animals.
From microarray analysis of muscles overexpressing and lacking TFEB, we realized that the major pathways affected by genetic manipulation are related to mitochondrial biogenesis and function, lipid utilization and glucose homeostasis. Thus we started to dissect the function of TFEB in skeletal muscle proving that its activation is required for mitochondrial biogenesis that is indeed increased in transgenic muscle. We also found an augmented mitochondrial number and size in transgenic muscle, with only a small percentage of dysfunctional mitochondria in KO animals.
These changes were paralleled by a TFEB signature in gene expression of genes involved in mitochondrial biogenesis and functionality. Moreover, these morphometric and gene expression evidences correlate with increased mitochondrial respiration and higher activity of respiratory chain complexes. For this reason transgenic muscles produce more ATP than normal mice, while KO muscles have a lower ATP synthesis because mitochondria present a leak in mitochondrial membrane that dissipate membrane potential.
Nevertheless, in order to understand if TFEB is able to promote this mitochondrial program independently from PGC1α, we checked the expression of NRF1/2, TFAM and other genes involved in mitochondrial biogenesis in a model of PGC1α ablation during TFEB overexpression. These data, and complexes activity measurements, demonstrate that TFEB is able per se to activate the transcriptional program directly binding to NRF1 and NRF2 genes promoters without the need of the transcriptional co-activator.
At this point, we challenged mice with exercise finding that transgenic mice are more resistant to exhaustive contraction than control; conversely muscle specific TFEB-KO animals display pronounced exercise intolerance due to their lack in ATP production.
In order to better explain this latter finding, thanks to metabolic measurements we realized that KO muscles rely more on glucose oxidation both in basal condition and during the first phases of exercise thus explaining the observed exercise intolerance triggered by glycogen storage depletion. Furthermore lactate quantification in serum before and after exercise suggests that KO animal depend more on anaerobic glycolysis with respect to control and transgenic counterpart. To deeply investigate the role of glucose oxidation that seems the cause of exercise intolerance, we monitored glycogen levels in muscle of KO animals in resting condition, revealing a reduction of glycogen storage. For this reason after the early stages of exercise TFEB-KO animals need to rapidly shift their metabolism to fatty acid oxidation that however cannot support energy demand because of the presence of dysfunctional mitochondria.
Altogether these findings indicate that TFEB is impinging more on metabolism rather than autophagy, that indeed is not affected by TFEB genetic modulation; more in detail TFEB seems to significantly modulate muscular glucose homeostasis that is altered in KO animals. Reduced glucose uptake and glycogen synthesis during EU clamps explains why glycogen storages are depleted in KO animals, while the transgenic counterpart present more glycogen accumulation. This phenotypic effect is paralleled by a change in glucose related genes expression, with higher levels of glucose transporters and glycogen synthesis regulator in transgenic muscles, even in the absence of PGC1α. Nevertheless TFEB overexpression is also able to drive factors such as nNOS and AMPK activity, thus modulating not only the expression but also the signalling pathways related to glucose homeostasis.
In conclusion all these findings strongly support a new vision of TFEB as master regulator of metabolic flexibility during physical exercise in a PGC1α-independent fashion.

Abstract (italian)

Il muscolo scheletrico è il tessuto più abbondante dell’organismo e rappresenta più del 40% della massa corporea. Questo organo è responsabile del 30% della spesa energetica a riposo, suggerendo la sua importanza non solo a livello di locomozione ma anche nel controllo del metabolismo a livello sistemico. Infatti il muscolo scheletrico è un tessuto estremamente dinamico, capace di modulare il suo metabolismo in seguito a stimoli di diversa natura. Uno stimolo che attiva maggiori adattamenti metabolici è l’esercizio, che è noto attivare anche l’autofagia.
L’esercizio fisico stimola molti effetti benefici sul contenuto e funzionalità mitocondriale, ossidazione degli acidi grassi e assorbimento del glucosio; tuttavia, è considerato uno stimolo che danneggia la normale omeostasi delle fibre muscolari per cui necessita di essere controbilanciato dall’attivazione di meccanismi trascrizionalmente controllati che contrastano gli stress meccanici e metabolici prodotti durante la contrazione. Il ruolo dei fattori di trascrizione FoxO e TFEB nel regolare la degradazione proteica e l’autofagia è largamente conosciuto. Tuttavia, il ruolo di TFEB nel muscolo scheletrico e i suoi possibili effetti nel regolare gli adattamenti derivanti dall’esercizio in questo tessuto non sono ancora chiari.
TFEB è stato proposto come fattore chiave nel coordinare autofagia e biogenesi lisosomiale in cellule in coltura, con diverse evidenze che dimostrano la regolazione della sua attività. In particolare è noto come la fosforilazione operata da mTORC1 sia in grado di prevenire l’attivazione di TFEB sequestrandolo nel citoplasma. Tuttavia, non esistono dati riguardanti le possibili fosfatasi coinvolte nell’attivazione di TFEB.
Mediante l’utilizzo di uno High Content Screening in grado di monitorare la traslocazione di TFEB nel nucleo durante la starvation, abbiamo identificato il gene PPP3CB, codificante la subunità catalitica della calcineurina, come uno dei migliori geni coinvolti nella rilocalizzazione di TFEB. Abbiamo dimostrato che l’attività della calcineurina è necessaria e sufficiente per spingere TFEB nel nucleo, dove può espletare la sua funzione. Tuttavia, la calcineurina è noto essere attiva nel muscolo scheletrico durante la contrazione come conseguenza dei transienti di calcio. Per questo motivo ci siamo chiesti se l’attività della calcineurina possa influenzare la traslocazione di TFEB nel nucleo anche nel muscolo scheletrico durante l’esercizio fisico. Utilizzando un reporter TFEB-GFP abbiamo dimostrato che l’attività della calcineurina è necessaria e sufficiente a promuovere la traslocazione nucleare di TFEB anche nel muscolo scheletrico durante la contrazione. Tuttavia il significato fisiologico di questo avvenimento rimane da essere spiegato.
Per rispondere a questa domanda abbiamo usato degli approcci di gain e loss of function utilizzando infezioni virali con vettori per l’overespressione di TFEB, una linea di topi con delezione muscolo specifica di TFEB e un’altra linea in cui l’overespressione di TFEB può essere attivata in muscolo grazie al tamoxifen.
Da uno studio di espressione genica in muscoli overesprimenti TFEB e TFEB deficienti, abbiamo trovato che le vie di segnale principalmente coinvolte dalle manipolazioni genetiche erano quelle correlate alla biogenesi mitocondriale, utilizzo dei lipidi e omeostasi del glucosio. Abbiamo perciò cominciato a dissezionare il ruolo di TFEB nel muscolo scheletrico provando che la sua attivazione è richiesta per la biogenesi mitocondriale, che è per l'appunto aumentata nei muscoli transgenici. Infatti, in questi abbiamo trovato un aumento nel numero e nella dimensione dei mitocondri, mentre abbiamo riportato solo una piccola percentuale di mitocondri disfunzionali nei muscoli knockout.
Questi cambiamenti sono accompagnati da un’attivazione dei geni TFEB-dipendenti responsabili per la biogenesi e funzionalità mitocondriale. Inoltre, questi cambiamenti morfometrici e di espressione genica correlano con un aumento nella respirazione mitocondriale e nell’attività dei complessi della catena respiratoria. Per questo motivo i muscoli transgenici producono più ATP dei wildtype, mentre i muscoli KO presentano una ridotta sintesi di ATP a causa di una disfunzionalità della membrana mitocondriale che dissipa il gradiente protonico. Tuttavia, per capire se questi cambiamenti dipendono direttamente da TFEB indipendentemente da PGC1α, abbiamo monitorato l’espressione di NRF1/2, TFAM e altri geni coinvolti nella biogenesi mitocondriale in un modello in cui PGC1α è deleto e TFEB overespresso. Questi dati di espressione uniti alle misure delle attività dei complessi dimostrano che TFEB è in grado di indurre autonomamente la biogenesi mitocondriale legandosi direttamente ai promotori dei geni NRF1 e NRF2.
A questo punto abbiamo sottoposto a esercizio i topi riscontrando che gli animali transgenici resistono maggiormente all’attività fisica; al contrario i topi KO presentano una marcata intolleranza all’esercizio a causa della scarsa produzione di ATP. Per spiegare meglio questo fenomeno, grazie a misurazioni di parametri metabolici abbiamo riscontrato che i topi KO fanno affidamento maggiormente nell’ossidazione del glucosio sia a riposo che durante le fasi iniziali dell’esercizio fisico, spiegando l’intolleranza con la fine delle riserve di glicogeno. Inoltre, le quantificazioni del lattato nel siero prima e dopo l’esercizio suggeriscono che i muscoli KO dipendono maggiormente dalla glicolisi anaerobia a differenza delle controparti wildtype e transgenica. A questo punto, per investigare più in dettaglio il ruolo dell’ossidazione del glucosio che sembra essere alla base dell’intolleranza all’esercizio, abbiamo misurato i livelli di glucosio intramuscolare negli animali KO, notando che a riposo questi presentano una riduzione considerevole delle riserve. Per questo motivo gli animali KO, dopo i primi momenti di esercizio, sono costretti a cambiare il loro metabolismo verso una maggiore ossidazione degli acidi grassi che comunque non riesce a supportare la domanda energetica a causa dei mitocondri disfunzionali.
Tutte queste evidenze indicano che TFEB controlla più il metabolismo rispetto all’autofagia la quale non è influenzata dalla modulazione genetica di TFEB; più in dettaglio TFEB sembra controllare direttamente il metabolismo del glucosio che è alterato negli animali TFEB-deficienti. Un ridotto assorbimento del glucosio e una ridotta sintesi del glicogeno durante gli EU-clamps spiegano perché le riserve di glicogeno sono ridotte negli animali KO mentre la controparte transgenica ne accumula in più. Questi effetti fenotipici sono accompagnati da un cambiamento nell’espressione di geni connessi all’omeostasi del glucosio, con maggiore presenza di trascritti per i trasportatori di glucosio and regolatori della sintesi del glicogeno nei muscoli transgenici, anche in assenza di PGC1α. Inoltre, l’overespressione di TFEB è in grado di modulare anche l’attività di nNOS e AMPK, influenzando l’omeostasi del glucosio non solo dal punto di visto trascrizionale, ma impattando anche sulle vie di segnale ad esso correlate.
In conclusione tutte queste scoperte sostengono fortemente una nuova visione di TFEB come un fattore chiave nella regolazione della flessibilità metabolica durante l’esercizio fisico in modo indipendente da PGC1α.

Statistiche Download - Aggiungi a RefWorks
EPrint type:Ph.D. thesis
Tutor:Sandri, Marco
Ph.D. course:Ciclo 29 > Corsi 29 > BIOSCIENZE E BIOTECNOLOGIE
Data di deposito della tesi:25 January 2017
Anno di Pubblicazione:25 January 2017
Key Words:TFEB, muscolo scheletrico/skeletal muscle, esercizio fisico/physical exercise, metabolismo/metabolism
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 06 - Scienze mediche > MED/04 Patologia generale
Struttura di riferimento:Dipartimenti > Dipartimento di Biologia
Codice ID:9947
Depositato il:06 Nov 2017 14:34
Simple Metadata
Full Metadata
EndNote Format

Bibliografia

I riferimenti della bibliografia possono essere cercati con Cerca la citazione di AIRE, copiando il titolo dell'articolo (o del libro) e la rivista (se presente) nei campi appositi di "Cerca la Citazione di AIRE".
Le url contenute in alcuni riferimenti sono raggiungibili cliccando sul link alla fine della citazione (Vai!) e tramite Google (Ricerca con Google). Il risultato dipende dalla formattazione della citazione.

Abounit, K., Scarabelli, T. M., & McCauley, R. B. (2012). Autophagy in mammalian cells. World J Biol Chem, 3(1), 1-6. doi:10.4331/wjbc.v3.i1.1 Cerca con Google

Andrew, P. J., & Mayer, B. (1999). Enzymatic function of nitric oxide synthases. Cardiovasc Res, 43(3), 521-531. Cerca con Google

Baldi, P., & Long, A. D. (2001). A Bayesian framework for the analysis of microarray expression data: regularized t -test and statistical inferences of gene changes. Bioinformatics, 17(6), 509-519. Cerca con Google

Ballabio, A. (2016). The awesome lysosome. EMBO Mol Med, 8(2), 73-76. doi:10.15252/emmm.201505966 Cerca con Google

Bejarano, E., & Cuervo, A. M. (2010). Chaperone-mediated autophagy. Proc Am Thorac Soc, 7(1), 29-39. doi:10.1513/pats.200909-102JS Cerca con Google

Blaauw, B., Canato, M., Agatea, L., Toniolo, L., Mammucari, C., Masiero, E., . . . Reggiani, C. (2009). Inducible activation of Akt increases skeletal muscle mass and force without satellite cell activation. FASEB J, 23(11), 3896-3905. doi:10.1096/fj.09-131870 Cerca con Google

Bodine, S. C., Latres, E., Baumhueter, S., Lai, V. K., Nunez, L., Clarke, B. A., . . . Glass, D. J. (2001). Identification of ubiquitin ligases required for skeletal muscle atrophy. Science, 294(5547), 1704-1708. doi:10.1126/science.1065874 Cerca con Google

Bonaldo, P., & Sandri, M. (2013). Cellular and molecular mechanisms of muscle atrophy. Dis Model Mech, 6(1), 25-39. doi:10.1242/dmm.010389 Cerca con Google

Booth, F. W., Laye, M. J., & Spangenburg, E. E. (2010). Gold standards for scientists who are conducting animal-based exercise studies. J Appl Physiol (1985), 108(1), 219- 221. doi:10.1152/japplphysiol.00125.2009 Cerca con Google

Booth, F. W., Roberts, C. K., & Laye, M. J. (2012). Lack of exercise is a major cause of chronic diseases. Compr Physiol, 2(2), 1143-1211. doi:10.1002/cphy.c110025 Cerca con Google

Borsheim, E., & Bahr, R. (2003). Effect of exercise intensity, duration and mode on post- exercise oxygen consumption. Sports Med, 33(14), 1037-1060. Cerca con Google

Borst, S. E. (2004). Interventions for sarcopenia and muscle weakness in older people. Age Ageing, 33(6), 548-555. doi:10.1093/ageing/afh201 Cerca con Google

Bothe, G. W., Haspel, J. A., Smith, C. L., Wiener, H. H., & Burden, S. J. (2000). Selective expression of Cre recombinase in skeletal muscle fibers. Genesis, 26(2), 165-166. Cerca con Google

Bugiani, M., Invernizzi, F., Alberio, S., Briem, E., Lamantea, E., Carrara, F., . . . Zeviani, M. (2004). Clinical and molecular findings in children with complex I deficiency. Biochim Biophys Acta, 1659(2-3), 136-147. doi:10.1016/j.bbabio.2004.09.006 Cerca con Google

Calvo, J. A., Daniels, T. G., Wang, X., Paul, A., Lin, J., Spiegelman, B. M., . . . Rangwala, S. M. (2008). Muscle-specific expression of PPARgamma coactivator-1alpha improves exercise performance and increases peak oxygen uptake. J Appl Physiol (1985), 104(5), 1304-1312. doi:10.1152/japplphysiol.01231.2007 Cerca con Google

Cartee, G. D., Hepple, R. T., Bamman, M. M., & Zierath, J. R. (2016). Exercise Promotes Healthy Aging of Skeletal Muscle. Cell Metab, 23(6), 1034-1047. doi:10.1016/j.cmet.2016.05.007 Cerca con Google

Cuervo, A. M. (2011). Chaperone-mediated autophagy: Dice's 'wild' idea about lysosomal selectivity. Nat Rev Mol Cell Biol, 12(8), 535-541. doi:10.1038/nrm3150 Cerca con Google

Cunha, T. F., Bacurau, A. V., Moreira, J. B., Paixao, N. A., Campos, J. C., Ferreira, J. C., . . . Brum, P. C. (2012). Exercise training prevents oxidative stress and ubiquitin- proteasome system overactivity and reverse skeletal muscle atrophy in heart failure. PLoS One, 7(8), e41701. doi:10.1371/journal.pone.0041701 Cerca con Google

Davidson, L. E., Hudson, R., Kilpatrick, K., Kuk, J. L., McMillan, K., Janiszewski, P. M., . . . Ross, R. (2009). Effects of exercise modality on insulin resistance and functional limitation in older adults: a randomized controlled trial. Arch Intern Med, 169(2), 122-131. doi:10.1001/archinternmed.2008.558 Cerca con Google

De Palma, C., Morisi, F., Pambianco, S., Assi, E., Touvier, T., Russo, S., . . . Clementi, E. (2014). Deficient nitric oxide signalling impairs skeletal muscle growth and performance: involvement of mitochondrial dysregulation. Skelet Muscle, 4(1), 22. doi:10.1186/s13395-014-0022-6 Cerca con Google

Decressac, M., Mattsson, B., Weikop, P., Lundblad, M., Jakobsson, J., & Bjorklund, A. (2013). TFEB-mediated autophagy rescues midbrain dopamine neurons from alpha-synuclein toxicity. Proc Natl Acad Sci U S A, 110(19), E1817-1826. Cerca con Google

doi:10.1073/pnas.1305623110 Cerca con Google

DeFronzo, R. A., Ferrannini, E., Sato, Y., Felig, P., & Wahren, J. (1981). Synergistic interaction between exercise and insulin on peripheral glucose uptake. J Clin Invest, 68(6), 1468-1474. Cerca con Google

DeFronzo, R. A., Jacot, E., Jequier, E., Maeder, E., Wahren, J., & Felber, J. P. (1981). The effect of insulin on the disposal of intravenous glucose. Results from indirect calorimetry and hepatic and femoral venous catheterization. Diabetes, 30(12), 1000-1007. Cerca con Google

Dennis, G., Jr., Sherman, B. T., Hosack, D. A., Yang, J., Gao, W., Lane, H. C., & Lempicki, R. A. (2003). DAVID: Database for Annotation, Visualization, and Integrated Discovery. Genome Biol, 4(5), P3. Cerca con Google

Egan, B., & Zierath, J. R. (2013). Exercise metabolism and the molecular regulation of skeletal muscle adaptation. Cell Metab, 17(2), 162-184. doi:10.1016/j.cmet.2012.12.012 Cerca con Google

Frezza, C., Cipolat, S., & Scorrano, L. (2007). Organelle isolation: functional mitochondria from mouse liver, muscle and cultured fibroblasts. Nat Protoc, 2(2), 287-295. doi:10.1038/nprot.2006.478 Cerca con Google

Glass, D. J. (2005). Skeletal muscle hypertrophy and atrophy signaling pathways. Int J Biochem Cell Biol, 37(10), 1974-1984. doi:10.1016/j.biocel.2005.04.018 Cerca con Google

Glick, D., Barth, S., & Macleod, K. F. (2010). Autophagy: cellular and molecular mechanisms. J Pathol, 221(1), 3-12. doi:10.1002/path.2697 Cerca con Google

Glund, S., Deshmukh, A., Long, Y. C., Moller, T., Koistinen, H. A., Caidahl, K., . . . Krook, A. (2007). Interleukin-6 directly increases glucose metabolism in resting human skeletal muscle. Diabetes, 56(6), 1630-1637. doi:10.2337/db06-1733 Cerca con Google

Goldberg, A. L. (1969). Protein turnover in skeletal muscle. II. Effects of denervation and cortisone on protein catabolism in skeletal muscle. J Biol Chem, 244(12), 3223- 3229. Cerca con Google

Gomes, M. D., Lecker, S. H., Jagoe, R. T., Navon, A., & Goldberg, A. L. (2001). Atrogin- 1, a muscle-specific F-box protein highly expressed during muscle atrophy. Proc Natl Acad Sci U S A, 98(25), 14440-14445. doi:10.1073/pnas.251541198 Cerca con Google

Grumati, P., & Bonaldo, P. (2012). Autophagy in skeletal muscle homeostasis and in muscular dystrophies. Cells, 1(3), 325-345. doi:10.3390/cells1030325 Cerca con Google

Grumati, P., Coletto, L., Sandri, M., & Bonaldo, P. (2011). Autophagy induction rescues muscular dystrophy. Autophagy, 7(4), 426-428. doi:10.4161/auto.7.4.14392 Grumati, P., Coletto, L., Schiavinato, A., Castagnaro, S., Bertaggia, E., Sandri, M., & Bonaldo, P. (2011). Physical exercise stimulates autophagy in normal skeletal muscles but is detrimental for collagen VI-deficient muscles. Autophagy, 7(12), 1415-1423. Cerca con Google

Hawley, J. A. (2002). Adaptations of skeletal muscle to prolonged, intense endurance training. Clin Exp Pharmacol Physiol, 29(3), 218-222. Cerca con Google

He, C., Bassik, M. C., Moresi, V., Sun, K., Wei, Y., Zou, Z., . . . Levine, B. (2012). Exercise-induced BCL2-regulated autophagy is required for muscle glucose homeostasis. Nature, 481(7382), 511-515. doi:10.1038/nature10758 Cerca con Google

Hemesath, T. J., Steingrimsson, E., McGill, G., Hansen, M. J., Vaught, J., Hodgkinson, C. A., . . . Fisher, D. E. (1994). microphthalmia, a critical factor in melanocyte development, defines a discrete transcription factor family. Genes Dev, 8(22), 2770-2780. Cerca con Google

Hershko, A., & Ciechanover, A. (1998). The ubiquitin system. Annu Rev Biochem, 67, 425-479. doi:10.1146/annurev.biochem.67.1.425 Cerca con Google

Higaki, Y., Hirshman, M. F., Fujii, N., & Goodyear, L. J. (2001). Nitric oxide increases glucose uptake through a mechanism that is distinct from the insulin and contraction pathways in rat skeletal muscle. Diabetes, 50(2), 241-247. Cerca con Google

Holloszy, J. O., & Coyle, E. F. (1984). Adaptations of skeletal muscle to endurance exercise and their metabolic consequences. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol, 56(4), 831-838. Cerca con Google

Holloszy, J. O., Kohrt, W. M., & Hansen, P. A. (1998). The regulation of carbohydrate and fat metabolism during and after exercise. Front Biosci, 3, D1011-1027. Cerca con Google

Hood, D. A. (2001). Invited Review: contractile activity-induced mitochondrial biogenesis in skeletal muscle. J Appl Physiol (1985), 90(3), 1137-1157. Cerca con Google

Huxley, A. F., & Niedergerke, R. (1954). Structural changes in muscle during contraction; interference microscopy of living muscle fibres. Nature, 173(4412), 971-973. Cerca con Google

Huxley, H., & Hanson, J. (1954). Changes in the cross-striations of muscle during contraction and stretch and their structural interpretation. Nature, 173(4412), 973- 976. Cerca con Google

Ichimura, Y., & Komatsu, M. (2010). Selective degradation of p62 by autophagy. Semin Immunopathol, 32(4), 431-436. doi:10.1007/s00281-010-0220-1 Cerca con Google

Inoue, Y., & Klionsky, D. J. (2010). Regulation of macroautophagy in Saccharomyces cerevisiae. Semin Cell Dev Biol, 21(7), 664-670. doi:10.1016/j.semcdb.2010.03.009 Jager, S., Handschin, C., St-Pierre, J., & Spiegelman, B. M. (2007). AMP-activated protein kinase (AMPK) action in skeletal muscle via direct phosphorylation of PGC- 1alpha. Proc Natl Acad Sci U S A, 104(29), 12017-12022. doi:10.1073/pnas.0705070104 Cerca con Google

Jensen, J., & Lai, Y. C. (2009). Regulation of muscle glycogen synthase phosphorylation and kinetic properties by insulin, exercise, adrenaline and role in insulin resistance. Arch Physiol Biochem, 115(1), 13-21. doi:10.1080/13813450902778171 Cerca con Google

Knowler, W. C., Barrett-Connor, E., Fowler, S. E., Hamman, R. F., Lachin, J. M., Walker, E. A., . . . Diabetes Prevention Program Research, G. (2002). Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med, 346(6), 393-403. doi:10.1056/NEJMoa012512 Cerca con Google

Kon, M., & Cuervo, A. M. (2010). Chaperone-mediated autophagy in health and disease. FEBS Lett, 584(7), 1399-1404. doi:10.1016/j.febslet.2009.12.025 Cerca con Google

Lecker, S. H., Goldberg, A. L., & Mitch, W. E. (2006). Protein degradation by the ubiquitin-proteasome pathway in normal and disease states. J Am Soc Nephrol, 17(7), 1807-1819. doi:10.1681/ASN.2006010083 Cerca con Google

Leick, L., Wojtaszewski, J. F., Johansen, S. T., Kiilerich, K., Comes, G., Hellsten, Y., . . . Pilegaard, H. (2008). PGC-1alpha is not mandatory for exercise- and training- induced adaptive gene responses in mouse skeletal muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab, 294(2), E463-474. doi:10.1152/ajpendo.00666.2007 Cerca con Google

Lilienbaum, A. (2013). Relationship between the proteasomal system and autophagy. Int J Biochem Mol Biol, 4(1), 1-26. Cerca con Google

Lin, J., Handschin, C., & Spiegelman, B. M. (2005). Metabolic control through the PGC-1 family of transcription coactivators. Cell Metab, 1(6), 361-370. doi:10.1016/j.cmet.2005.05.004 Cerca con Google

Lin, J., Wu, P. H., Tarr, P. T., Lindenberg, K. S., St-Pierre, J., Zhang, C. Y., . . . Spiegelman, B. M. (2004). Defects in adaptive energy metabolism with CNS- linked hyperactivity in PGC-1alpha null mice. Cell, 119(1), 121-135. doi:10.1016/j.cell.2004.09.013 Cerca con Google

Lira, V. A., Brown, D. L., Lira, A. K., Kavazis, A. N., Soltow, Q. A., Zeanah, E. H., & Criswell, D. S. (2010). Nitric oxide and AMPK cooperatively regulate PGC-1 in skeletal muscle cells. J Physiol, 588(Pt 18), 3551-3566. doi:10.1113/jphysiol.2010.194035 Cerca con Google

Lira, V. A., Soltow, Q. A., Long, J. H., Betters, J. L., Sellman, J. E., & Criswell, D. S. (2007). Nitric oxide increases GLUT4 expression and regulates AMPK signaling in skeletal muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab, 293(4), E1062-1068. doi:10.1152/ajpendo.00045.2007 Cerca con Google

Lo Verso, F., Carnio, S., Vainshtein, A., & Sandri, M. (2014). Autophagy is not required to sustain exercise and PRKAA1/AMPK activity but is important to prevent mitochondrial damage during physical activity. Autophagy, 10(11), 1883-1894. doi:10.4161/auto.32154 Cerca con Google

Long, Y. C., Glund, S., Garcia-Roves, P. M., & Zierath, J. R. (2007). Calcineurin regulates skeletal muscle metabolism via coordinated changes in gene expression. J Biol Chem, 282(3), 1607-1614. doi:10.1074/jbc.M609208200 Cerca con Google

Long, Y. C., & Zierath, J. R. (2008). Influence of AMP-activated protein kinase and calcineurin on metabolic networks in skeletal muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab, 295(3), E545-552. doi:10.1152/ajpendo.90259.2008 Cerca con Google

Mammucari, C., Milan, G., Romanello, V., Masiero, E., Rudolf, R., Del Piccolo, P., . . . Sandri, M. (2007). FoxO3 controls autophagy in skeletal muscle in vivo. Cell Metab, 6(6), 458-471. doi:10.1016/j.cmet.2007.11.001 Cerca con Google

Martina, J. A., Chen, Y., Gucek, M., & Puertollano, R. (2012). MTORC1 functions as a transcriptional regulator of autophagy by preventing nuclear transport of TFEB. Autophagy, 8(6), 903-914. doi:10.4161/auto.19653 Cerca con Google

Martina, J. A., Diab, H. I., Li, H., & Puertollano, R. (2014). Novel roles for the MiTF/TFE family of transcription factors in organelle biogenesis, nutrient sensing, and energy homeostasis. Cell Mol Life Sci, 71(13), 2483-2497. doi:10.1007/s00018-014-1565- 8 Cerca con Google

Masiero, E., Agatea, L., Mammucari, C., Blaauw, B., Loro, E., Komatsu, M., . . . Sandri, M. (2009). Autophagy is required to maintain muscle mass. Cell Metab, 10(6), 507- 515. doi:10.1016/j.cmet.2009.10.008 Cerca con Google

McCarthy, J. J., & Esser, K. A. (2007). Counterpoint: Satellite cell addition is not obligatory for skeletal muscle hypertrophy. J Appl Physiol (1985), 103(3), 1100- 1102; discussion 1102-1103. doi:10.1152/japplphysiol.00101.2007a Cerca con Google

McCarthy, J. J., Srikuea, R., Kirby, T. J., Peterson, C. A., & Esser, K. A. (2012). Inducible Cre transgenic mouse strain for skeletal muscle-specific gene targeting. Skelet Muscle, 2(1), 8. doi:10.1186/2044-5040-2-8 Cerca con Google

McConell, G. K., Ng, G. P., Phillips, M., Ruan, Z., Macaulay, S. L., & Wadley, G. D. (2010). Central role of nitric oxide synthase in AICAR and caffeine-induced mitochondrial biogenesis in L6 myocytes. J Appl Physiol (1985), 108(3), 589-595. doi:10.1152/japplphysiol.00377.2009 Cerca con Google

Medina, D. L., Di Paola, S., Peluso, I., Armani, A., De Stefani, D., Venditti, R., . . . Ballabio, A. (2015). Lysosomal calcium signalling regulates autophagy through calcineurin and TFEB. Nat Cell Biol, 17(3), 288-299. doi:10.1038/ncb3114 Cerca con Google

Medina, D. L., Fraldi, A., Bouche, V., Annunziata, F., Mansueto, G., Spampanato, C., . . . Ballabio, A. (2011). Transcriptional activation of lysosomal exocytosis promotes cellular clearance. Dev Cell, 21(3), 421-430. doi:10.1016/j.devcel.2011.07.016 Cerca con Google

Merrill, G. F., Kurth, E. J., Hardie, D. G., & Winder, W. W. (1997). AICA riboside increases AMP-activated protein kinase, fatty acid oxidation, and glucose uptake in rat muscle. Am J Physiol, 273(6 Pt 1), E1107-1112. Cerca con Google

MI, T. D. C., Rego, L. O., & Lima, A. S. (2003). Post-liver transplant obesity and diabetes. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 6(4), 457-460. doi:10.1097/01.mco.0000078994.96795.d8 Cerca con Google

Mijaljica, D., Prescott, M., & Devenish, R. J. (2011). Microautophagy in mammalian cells: revisiting a 40-year-old conundrum. Autophagy, 7(7), 673-682. Cerca con Google

Milan, G., Romanello, V., Pescatore, F., Armani, A., Paik, J. H., Frasson, L., . . . Sandri, M. (2015). Regulation of autophagy and the ubiquitin-proteasome system by the FoxO transcriptional network during muscle atrophy. Nat Commun, 6, 6670. doi:10.1038/ncomms7670 Cerca con Google

Mizushima, N., & Levine, B. (2010). Autophagy in mammalian development and differentiation. Nat Cell Biol, 12(9), 823-830. doi:10.1038/ncb0910-823 Cerca con Google

Mounier, R., Theret, M., Lantier, L., Foretz, M., & Viollet, B. (2015). Expanding roles for AMPK in skeletal muscle plasticity. Trends Endocrinol Metab, 26(6), 275-286. doi:10.1016/j.tem.2015.02.009 Cerca con Google

Murgia, M., Serrano, A. L., Calabria, E., Pallafacchina, G., Lomo, T., & Schiaffino, S. (2000). Ras is involved in nerve-activity-dependent regulation of muscle genes. Nat Cell Biol, 2(3), 142-147. doi:10.1038/35004013 Cerca con Google

Napolitano, G., & Ballabio, A. (2016). TFEB at a glance. J Cell Sci, 129(13), 2475-2481. doi:10.1242/jcs.146365 Cerca con Google

Palmieri, M., Impey, S., Kang, H., di Ronza, A., Pelz, C., Sardiello, M., & Ballabio, A. (2011). Characterization of the CLEAR network reveals an integrated control of cellular clearance pathways. Hum Mol Genet, 20(19), 3852-3866. doi:10.1093/hmg/ddr306 Cerca con Google

Parsons, S. A., Millay, D. P., Wilkins, B. J., Bueno, O. F., Tsika, G. L., Neilson, J. R., . . . Molkentin, J. D. (2004). Genetic loss of calcineurin blocks mechanical overload- induced skeletal muscle fiber type switching but not hypertrophy. J Biol Chem, 279(25), 26192-26200. doi:10.1074/jbc.M313800200 Cerca con Google

Pette, D., & Heilmann, C. (1979). Some characteristics of sarcoplasmic reticulum in fast- and slow-twitch muscles. Biochem Soc Trans, 7(4), 765-767. Cerca con Google

Pfluger, P. T., Kabra, D. G., Aichler, M., Schriever, S. C., Pfuhlmann, K., Garcia, V. C., . . . Tschop, M. H. (2015). Calcineurin Links Mitochondrial Elongation with Energy Metabolism. Cell Metab. doi:10.1016/j.cmet.2015.08.022 Cerca con Google

Pogenberg, V., Ogmundsdottir, M. H., Bergsteinsdottir, K., Schepsky, A., Phung, B., Deineko, V., . . . Wilmanns, M. (2012). Restricted leucine zipper dimerization and specificity of DNA recognition of the melanocyte master regulator MITF. Genes Dev, 26(23), 2647-2658. doi:10.1101/gad.198192.11292 Cerca con Google

Polishchuk, E. V., Concilli, M., Iacobacci, S., Chesi, G., Pastore, N., Piccolo, P., . . . Polishchuk, R. S. (2014). Wilson disease protein ATP7B utilizes lysosomal exocytosis to maintain copper homeostasis. Dev Cell, 29(6), 686-700. doi:10.1016/j.devcel.2014.04.033 Cerca con Google

Pryor, P. R., & Luzio, J. P. (2009). Delivery of endocytosed membrane proteins to the lysosome. Biochim Biophys Acta, 1793(4), 615-624. doi:10.1016/j.bbamcr.2008.12.022 Cerca con Google

Rowe, G. C., El-Khoury, R., Patten, I. S., Rustin, P., & Arany, Z. (2012). PGC-1alpha is dispensable for exercise-induced mitochondrial biogenesis in skeletal muscle. PLoS One, 7(7), e41817. doi:10.1371/journal.pone.0041817 Cerca con Google

Rubinsztein, D. C., Marino, G., & Kroemer, G. (2011). Autophagy and aging. Cell, 146(5), 682-695. doi:10.1016/j.cell.2011.07.030 Cerca con Google

Safdar, A., Saleem, A., & Tarnopolsky, M. A. (2016). The potential of endurance exercise- derived exosomes to treat metabolic diseases. Nat Rev Endocrinol, 12(9), 504-517. doi:10.1038/nrendo.2016.76 Cerca con Google

Sancak, Y., Bar-Peled, L., Zoncu, R., Markhard, A. L., Nada, S., & Sabatini, D. M. (2010). Ragulator-Rag complex targets mTORC1 to the lysosomal surface and is necessary for its activation by amino acids. Cell, 141(2), 290-303. doi:10.1016/j.cell.2010.02.024 Cerca con Google

Sandri, M. (2016). Protein breakdown in cancer cachexia. Semin Cell Dev Biol, 54, 11-19. doi:10.1016/j.semcdb.2015.11.002 Cerca con Google

Sandri, M., Sandri, C., Gilbert, A., Skurk, C., Calabria, E., Picard, A., . . . Goldberg, A. L. (2004). Foxo transcription factors induce the atrophy-related ubiquitin ligase atrogin-1 and cause skeletal muscle atrophy. Cell, 117(3), 399-412. Cerca con Google

Sardiello, M., Palmieri, M., di Ronza, A., Medina, D. L., Valenza, M., Gennarino, V. A., . . . Ballabio, A. (2009). A gene network regulating lysosomal biogenesis and function. Science, 325(5939), 473-477. doi:10.1126/science.1174447 Cerca con Google

Sartori, R., Milan, G., Patron, M., Mammucari, C., Blaauw, B., Abraham, R., & Sandri, M. (2009). Smad2 and 3 transcription factors control muscle mass in adulthood. Am J Physiol Cell Physiol, 296(6), C1248-1257. doi:10.1152/ajpcell.00104.2009 Cerca con Google

Sartori, R., Schirwis, E., Blaauw, B., Bortolanza, S., Zhao, J., Enzo, E., . . . Sandri, M. (2013). BMP signaling controls muscle mass. Nat Genet, 45(11), 1309-1318. doi:10.1038/ng.2772 Cerca con Google

Scarpulla, R. C. (2006). Nuclear control of respiratory gene expression in mammalian cells. J Cell Biochem, 97(4), 673-683. doi:10.1002/jcb.20743 Cerca con Google

Schiaffino, S., Dyar, K. A., Ciciliot, S., Blaauw, B., & Sandri, M. (2013). Mechanisms regulating skeletal muscle growth and atrophy. FEBS J, 280(17), 4294-4314. doi:10.1111/febs.12253 Cerca con Google

Schiaffino, S., & Mammucari, C. (2011). Regulation of skeletal muscle growth by the IGF1-Akt/PKB pathway: insights from genetic models. Skelet Muscle, 1(1), 4. doi:10.1186/2044-5040-1-4 Cerca con Google

Schiaffino, S., & Reggiani, C. (1996). Molecular diversity of myofibrillar proteins: gene regulation and functional significance. Physiol Rev, 76(2), 371-423. Cerca con Google

Schiaffino, S., & Reggiani, C. (2011). Fiber types in mammalian skeletal muscles. Physiol Rev, 91(4), 1447-1531. doi:10.1152/physrev.00031.2010 Cerca con Google

Schiaffino, S., Sandri, M., & Murgia, M. (2007). Activity-dependent signaling pathways controlling muscle diversity and plasticity. Physiology (Bethesda), 22, 269-278. doi:10.1152/physiol.00009.2007 Cerca con Google

Settembre, C., De Cegli, R., Mansueto, G., Saha, P. K., Vetrini, F., Visvikis, O., . . . Ballabio, A. (2013). TFEB controls cellular lipid metabolism through a starvation- induced autoregulatory loop. Nat Cell Biol, 15(6), 647-658. doi:10.1038/ncb2718 Cerca con Google

Settembre, C., Di Malta, C., Polito, V. A., Garcia Arencibia, M., Vetrini, F., Erdin, S., . . . Ballabio, A. (2011). TFEB links autophagy to lysosomal biogenesis. Science, 332(6036), 1429-1433. doi:10.1126/science.1204592 Cerca con Google

Settembre, C., Zoncu, R., Medina, D. L., Vetrini, F., Erdin, S., Erdin, S., . . . Ballabio, A. (2012). A lysosome-to-nucleus signalling mechanism senses and regulates the lysosome via mTOR and TFEB. EMBO J, 31(5), 1095-1108. doi:10.1038/emboj.2012.32 Cerca con Google

Shemesh, A., Wang, Y., Yang, Y., Yang, G. S., Johnson, D. E., Backer, J. M., . . . Zong, H. (2014). Suppression of mTORC1 activation in acid-alpha-glucosidase-deficient cells and mice is ameliorated by leucine supplementation. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 307(10), R1251-1259. doi:10.1152/ajpregu.00212.2014 Cerca con Google

Shen, H. M., & Mizushima, N. (2014). At the end of the autophagic road: an emerging understanding of lysosomal functions in autophagy. Trends Biochem Sci, 39(2), 61-71. doi:10.1016/j.tibs.2013.12.001 Cerca con Google

Spampanato, C., Feeney, E., Li, L., Cardone, M., Lim, J. A., Annunziata, F., . . . Raben, N. (2013). Transcription factor EB (TFEB) is a new therapeutic target for Pompe disease. EMBO Mol Med, 5(5), 691-706. doi:10.1002/emmm.201202176 Cerca con Google

Stamler, J. S., & Meissner, G. (2001). Physiology of nitric oxide in skeletal muscle. Physiol Rev, 81(1), 209-237. Cerca con Google

Steingrimsson, E., Copeland, N. G., & Jenkins, N. A. (2004). Melanocytes and the microphthalmia transcription factor network. Annu Rev Genet, 38, 365-411. doi:10.1146/annurev.genet.38.072902.092717 Cerca con Google

Takikita, S., Schreiner, C., Baum, R., Xie, T., Ralston, E., Plotz, P. H., & Raben, N. (2010). Fiber type conversion by PGC-1alpha activates lysosomal and autophagosomal biogenesis in both unaffected and Pompe skeletal muscle. PLoS One, 5(12), e15239. doi:10.1371/journal.pone.0015239 Cerca con Google

Tenno, T., Fujiwara, K., Tochio, H., Iwai, K., Morita, E. H., Hayashi, H., . . . Shirakawa, M. (2004). Structural basis for distinct roles of Lys63- and Lys48-linked polyubiquitin chains. Genes Cells, 9(10), 865-875. doi:10.1111/j.1365- 2443.2004.00780.x Cerca con Google

Tooze, S. A., & Yoshimori, T. (2010). The origin of the autophagosomal membrane. Nat Cell Biol, 12(9), 831-835. doi:10.1038/ncb0910-831 Cerca con Google

Vainshtein, A., & Hood, D. A. (2016). The regulation of autophagy during exercise in skeletal muscle. J Appl Physiol (1985), 120(6), 664-673. doi:10.1152/japplphysiol.00550.2015 Cerca con Google

van Loon, L. J., Greenhaff, P. L., Constantin-Teodosiu, D., Saris, W. H., & Wagenmakers, A. J. (2001). The effects of increasing exercise intensity on muscle fuel utilisation in humans. J Physiol, 536(Pt 1), 295-304. Cerca con Google

van Meel, E., & Klumperman, J. (2008). Imaging and imagination: understanding the endo-lysosomal system. Histochem Cell Biol, 129(3), 253-266. doi:10.1007/s00418-008-0384-0 Cerca con Google

Velloso, C. P. (2008). Regulation of muscle mass by growth hormone and IGF-I. Br J Pharmacol, 154(3), 557-568. doi:10.1038/bjp.2008.153 Cerca con Google

Viscomi, C., Spinazzola, A., Maggioni, M., Fernandez-Vizarra, E., Massa, V., Pagano, C., . . . Zeviani, M. (2009). Early-onset liver mtDNA depletion and late-onset proteinuric nephropathy in Mpv17 knockout mice. Hum Mol Genet, 18(1), 12-26. doi:10.1093/hmg/ddn309 Cerca con Google

Zhao, J., Brault, J. J., Schild, A., Cao, P., Sandri, M., Schiaffino, S., . . . Goldberg, A. L. (2007). FoxO3 coordinately activates protein degradation by the autophagic/lysosomal and proteasomal pathways in atrophying muscle cells. Cell Metab, 6(6), 472-483. doi:10.1016/j.cmet.2007.11.004 Cerca con Google

Zoncu, R., Bar-Peled, L., Efeyan, A., Wang, S., Sancak, Y., & Sabatini, D. M. (2011). mTORC1 senses lysosomal amino acids through an inside-out mechanism that requires the vacuolar H(+)-ATPase. Science, 334(6056), 678-683. doi:10.1126/science.1207056 Cerca con Google

Zong, H., Armoni, M., Harel, C., Karnieli, E., & Pessin, J. E. (2012). Cytochrome P-450 CYP2E1 knockout mice are protected against high-fat diet-induced obesity and insulin resistance. Am J Physiol Endocrinol Metab, 302(5), E532-539. doi:10.1152/ajpendo.00258.2011 Cerca con Google

Download statistics

Solo per lo Staff dell Archivio: Modifica questo record